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沈琳教授:免疫治疗时代的食管癌全程管理策略

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*仅供医学专业人士阅读参考
沈琳教授做客名医功夫茶,分享食管癌免疫治疗相关临床研究的切入点与开展思路。
食管癌是中国常见的消化道恶性肿瘤之一,目前是中国第6大高发肿瘤和第4大致死肿瘤。然而,食管癌5年生存率仅为20%左右。
近年来,免疫治疗在食管癌诊疗领域展现了很好的疗效,国内外多项研究奠定了免疫治疗在晚期食管癌二线治疗的地位。

2021中国临床肿瘤学会(CSCO)年会上,“医学界肿瘤频道”特邀北京大学肿瘤医院的沈琳教授做客名医功夫茶,与北京大学肿瘤医院的吴舟桥医生共谈食管癌诊疗的免疫治疗最新进展,以及她对精准治疗时代开展临床研究的心得体会。

沈琳教授(左)和吴舟桥医生(右)

ORIENT-15研究:

高级别循证证据相互印证,将改写临床实践
吴舟桥医生:在刚刚结束的2021年欧洲临床肿瘤年会(ESMO 2021)上,您口头汇报了ORIENT-15研究的最新结果,能否请您解读一下这项研究?
沈琳教授:食管癌是我们国家的高发肿瘤。近50年来,这个领域的研究一直没有什么突出进展。而目前,免疫治疗给食管癌诊疗领域带来了跨越式的进步。
ORIENT-15研究[1]是一项晚期食管癌一线治疗的全球性、双盲临床研究,比较信迪利单抗联合化疗(紫杉醇+顺铂/5-氟尿嘧啶+顺铂)和安慰剂联合化疗的有效性和安全性。化疗方案由研究者自行选择。
因为疫情,国外的研究中心入组病例较少,所以顺铂+5-氟尿嘧啶方案入组的病例较少,研究中将近94%的患者使用了TP方案(紫杉醇+顺铂)。
中期结果表明,在总体人群中,信迪利单抗联合化疗延长了患者的中位总生存期(mOS):从单纯化疗组的12.5个月,提高到16.7个月。
Keynote-590研究[2]是针对食管癌的全球性临床研究,免疫治疗联合5-氟尿嘧啶+顺铂也获得了阳性的结果,mOS为12.4个月vs 9.8个月(HR 0.73,95%CI 0.62-0.86;P<0.0001)。
相比Keynote-590研究,ORIENT-15研究纳入了更多的中国患者,取得了更大幅度的OS提高。既往晚期食管癌一线治疗的生存期为10个月左右,而ORIENT-15研究在对照组生存期也明显提高的基础上,免疫联合化疗组的死亡风险仍然下降了37.2%(HR=0.628),两组之间的差异如此明显,非常令人鼓舞。
综合而言,我们国家对于食管癌的治疗疗效比国外更好,这得益于国产原研药物的崛起和国内临床医生的治疗。

此外,免疫联合治疗的安全性数据与国外一致,没有看到有特殊的不良反应。
ORIENT-15研究进一步验证了免疫联合化疗用于食管癌的疗效,将会改变中国的临床实践。等到国外中心入组完成,如果顺铂+5-氟尿嘧啶组也取得了一样阳性的结果,那么这一研究将影响全球的临床实践,值得我们大家期待。

免疫治疗在围手术期的探索:

增加治愈机会,未来可期
吴舟桥医生:免疫治疗改变了食管癌治疗临床实践,也从后线治疗逐步前移到了一线。您对免疫治疗在围手术期的使用有什么期待吗?

沈琳教授:我对此肯定很期待。任何一个新药在实体瘤的研究都是从末线演变到一线。只要药物的疗效和安全性有保证,就会想要进一步前移到围手术期。
无论是晚期一线还是二线,对患者来说可能只是生存期的延长,而到围手术期就不一样了:若是提高了5年生存率,就给患者带来了治愈机会。所以,哪怕是提高10%的5年生存率,也是一件非常有意义的事情。
现在国内已经有关于免疫新辅助治疗食管癌的相关探索,在Clinicaltrials网站上(https://clinicaltrials.gov/)有这方面的临床试验计划,如果感兴趣的话可以推荐患者来参加。当然,这方面的研究还需要较长的随访时间,结果公布相对慢一点,但是对于整个治疗模式的改变是非常巨大的。
吴舟桥医生:一些其他消化道肿瘤(比如胃癌)的研究表明,患者通过新辅助治疗达到临床缓解(CR)后,可能就不用做手术了,食管癌是不是也有这样的趋势?
沈琳教授:确实,食管癌相比于其他消化道肿瘤,手术的创伤比较大,对患者的生活质量的影响也比较大。这几年随着胸腔镜、纵膈镜的使用,手术造成的损伤已经减小了许多。
但是食管癌特别容易术后复发,所以现在我们希望免疫治疗一方面能提高治愈率,另一方面能缩小病灶,进一步缩小手术的范围。不过要达到这一目的,需要跨学科协作,需要内科、外科、放疗、影像、病理等多学科的医生共同讨论患者的个体化方案。
但是新辅助治疗后,食管癌患者达到病理完全缓解(pCR),是不是就可以不做手术了?我觉得目前还不能过于乐观。在临床实践中,有一些达到pCR的患者,过一段时间又复发了。
另外,食管鳞癌真正的pCR率是比较低的。在不做手术、单纯放化疗的患者中,复发率是很高的,这说明非手术治疗是不够的。
所以,对于什么样的患者应该积极手术,什么样的患者可以观察治疗,这方面还需要更多的积累,也需要前瞻性的研究提供更多的循证证据。以前我们只有放化疗,现在多了免疫治疗这一武器,但其是否能替代手术需要进一步观察探索。
吴舟桥医生:放疗联合免疫治疗,是否能协同增效,改善整体的治疗效果?
沈琳教授:这需要长期观察,仅凭当下或者说最近两年内的研究结果可能还看不出来放疗联合免疫治疗的确证性疗效。很多关于免疫治疗的研究中,我们充满期待。

围手术期治疗需要个体化,但是也得先证明免疫治疗是否能给围手术期患者带来获益,相关研究正在进行中。我相信免疫治疗给食管癌患者带来的获益,很可能会超越其他消化道肿瘤。

多种尝试寻求突破,打破免疫耐药的困境

吴舟桥医生:在这样令人鼓舞的环境下,您觉得目前食管癌整体治疗上,还面临着一些什么样的难点?

沈琳教授:我觉得最难的地方仍然是PD-1单抗治疗以后失败了怎么办,这个是非常大的问题。免疫治疗虽然有很大的进步,但它还是不能解决我们临床上所有的问题,比如说PD-1单抗耐药以后,是继续化疗还是联合靶向治疗?
我国在关于食管癌的基础研究中有大量的研究成果。基础研究表明食管癌的泛HER家族(特别是EGFR)突变,以及Cyclin D1表达都非常活跃。因此我估计未来靶向药物的精准选择在短时间内可能离不开这两条路径。

吴舟桥医生:对于免疫治疗失败的患者,我们还可以做些什么?

沈琳教授:以前会认为食管癌是免疫惰性的肿瘤,现在这种说法已经不存在了。食管癌已经跟肺鳞癌、宫颈癌一样,是一个免疫敏感的瘤种。所有能够提升免疫治疗疗效的药物,目前都在食管癌进行尝试,所以食管癌的免疫治疗仍然会飞速的发展。

如果PD-1单抗治疗失败了,可以使用其他的免疫药物,或者联合其他药物来克服这种耐药,比如免疫联合抗血管生成治疗。不同的组合会给患者带来新的生机


另外,还有前面提到的食管癌靶点,可以尝试一些合适的靶向药物来控制疾病。靶向药物和免疫治疗的联合,在未来也将比较有前景。

“篮子试验”的惊喜结果,精准治疗时代的新思路

吴舟桥医生:您在本次CSCO会议上还报告了一项靶向联合免疫治疗神经内分泌瘤(NET)的研究,能不能跟大家分享一下这个研究?

沈琳教授:NEN治疗最大的难题是疾病控制时间特别短,一线治疗大概4个月左右,肿瘤就会迅速进展,二线治疗又没有很好的治疗手段,因此NEN的治疗非常复杂和困难。

对于神经内分泌肿瘤(NEN),大家比较熟知的就是小细胞肺癌。但是除了小细胞肺癌以外,其他的神经内分泌癌(NEC)治疗都没有标准治疗方案。所以目前NEC标准的一线治疗(VP-16+顺铂)只能从小细胞肺癌中借鉴。

虽然还没有这方面的临床研究证据,但是在临床上我们通过观察发现,任何的化疗药对于NEC患者来说疗效几乎都差不多。因为NEC很容易被误诊,可能患者先用了别的方案,最后确诊了NEC,那么前期方案的疗效跟一线治疗(VP-16+顺铂)似乎也没有明显差别。

因此,我们一直在进行探索,尝试过很多种药物,包括此次报告中的抗血管生成药物索凡替尼。索凡替尼除了抗VEGFR和FGFR以外,还可以抑制激活集落刺激因子-1受体(CSF-1R),而CSF-1R途径跟免疫调控有关。所以索凡替尼既有抗血管的作用,又有免疫调控的作用,我们尝试将它跟免疫药物特瑞普利单抗联用。

我们进行了十几个队列的研究,包括胆管癌、胃癌、食管癌、小细胞肺癌等,此次在CSCO年会创新专场上给大家汇报了NEN队列的结果,发现:索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期NEN有效率超过了20%。当然,研究里的都是一线治疗失败的患者,如果再筛选优势人群,可以进一步提高有效率。因此,这一组合我觉得在未来很有应用前景,而且索凡替尼安全性较好,可以继续探索与其他药物联用。

专家简介
沈琳 教授
  • 北京大学肿瘤医院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长、消化肿瘤内科主任、I期临床试验病房主任
  • 2019年北京学者
  • 中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会侯任主任委员
  • 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员
  • 中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员
  • 中国抗癌协会胃癌专业委员会秘书长
  • 中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员
  • 北京癌症防治学会理事会轮值理事长
参考文献:
[1]Lin S,et al.Abstract CT211:ORIENT-15:A randomized,multicenter,double-blind,Phase III study of sintilimab+paclitaxel and cisplatin(TP)versus placebo+TP as first-line treatment in patients with unresectable locally advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma.DOI:10.1158/1538-7445.AM2019-CT211 Published July 2019.
[2]Kato K,Shah MA,Enzinger P,et al.KEYNOTE-590:Phase III study of first-line chemotherapy with or without pembrolizumab for advanced esophageal cancer.Future Oncol.2019 Apr;15(10):1057-1066.doi:10.2217/fon-2018-0609.Epub 2019 Feb 8.PMID:30735435.

本文首发:医学界肿瘤频道
本文作者:钱包包
报道专家:北京大学肿瘤医院 沈琳
责任编辑:Sweet
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