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索凡替尼骨与软组织肉瘤专家顾问会顺利举办

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*仅供医学专业人士阅读参考

索凡替尼具备抗血管生成与免疫调节双重作用机制,目前已在骨与软组织肉瘤领域开展多个临床研究,有望成为国内骨与软组织肉瘤的治疗选择之一。

骨与软组织肉瘤作为一种少见且分型复杂的恶性肿瘤,临床表现多样化,相比于其他肿瘤,其治疗研究的进展滞后,目前的精准治疗为骨与软组织肉瘤治疗带来了新机遇的同时,也有其局限性。
 
2021年10月8日“上下求索,卓尔不凡” 骨与软组织肉瘤专家顾问会在上海顺利召开。领域专家汇聚一堂,共同探讨我国骨与软组织肉瘤诊疗现状、进展与未来方向。

本次会议特别邀请复旦大学附属中山医院周宇红教授作为大会执行主席,北京积水潭医院牛晓辉教授、中国南京大学医学院附属鼓楼医院刘宝瑞教授、中山大学附属第一医院沈靖南教授共同担任大会主席,同时力邀国内多位骨与软组织肉瘤领域知名专家共同参会讨论,分享学术观点,交流学术进展并探索未来方向。

会议现场
会议伊始,大会主席牛晓辉教授对与会同道表示了诚挚感谢,并提到参加会议的同道有内科和外科医生,肉瘤病人的首诊往往先到外科,因此外科医生也应该更多的关注肿瘤的自然病程及系统性治疗。同时牛教授指出,肉瘤发病率低,目前二线治疗的药物选择性少,难得有索凡替尼开展肉瘤的临床研究,这势必为将来肉瘤的治疗提供新的选择机会。
大会主席北京积水潭医院 牛晓辉教授
刘宝瑞教授以内科专家的角度提出,在临床实践中遇到的病人多种多样,但肉瘤治疗手段匮乏,相比外科专家主要操刀仅把药物作为辅助手段,内科医生的治疗方案主要依靠药物,因此更希望能寻找到有一定疗效副作用小的治疗手段,和黄医药一直致力于创新药的研发,相信能推动医药结合往前走,改善肉瘤治疗的现状。

大会主席中国南京大学医学院附属鼓楼医院 刘宝瑞教授
沈靖南教授总结了内外科在肉瘤治疗方面的优劣势,介绍到,“无论是内科还是外科,没有武器是没有办法的,新药索凡替尼具有抗血管生成与免疫调节双重作用,希望探索并验证索凡替尼用于晚期肉瘤或者II期进展型肉瘤的疗效是否可以超越现有的靶向药。”

大会主席中山大学附属第一医院 沈靖南教授
大会执行主席周宇红教授总结并展望,“目前肉瘤领域新药非常缺乏,现有药物如安罗替尼等也存在局限性,比如耐药性的问题。索凡替尼在神经内分泌肿瘤治疗方面取得了成功,我们希望这个成功能够复制到肉瘤领域。

 
索凡替尼在分子构型上有更多的靶点,或许能部分阻断抗血管药物的耐药机制,而它对集落刺激因子1-受体(CSF-1R)的抑制,可能有利于联合免疫治疗。这些都有待我们的继续探索,而探索的结果或许会改变未来肉瘤治疗的布局。”

大会执行主席复旦大学附属中山医院 周宇红教授
随后,和黄医药副总裁马须春先生发表致辞,介绍了索凡替尼的研发历程和公司发展情况,他表示,“索凡替尼是和黄医药自主发现、研发,完成在中国的概念验证试验,并扩展到美国进行临床研究的第一个肿瘤候选药物。目前已有许多小分子药物上市,但索凡替尼在研发伊始其靶点就经过了严格的筛选,对标了血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂里最好的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI),希望造福于更多的患者。”

和黄医药副总裁 马须春先生
会议分为两个篇章“上下求索”和“卓尔不凡”,分别由复旦大学附属肿瘤医院罗志国教授和上海交通大学附属第一人民医院华莹奇教授进行汇报分享,并基于汇报内容开启学术交流与讨论。

多靶点双机制,或为肉瘤治疗新趋势

罗志国教授回顾了肉瘤治疗的现状,目前的治疗手段还是手术、放疗、化疗、免疫治疗和靶向治疗为主。而越来越多的非肉瘤适应症领域的新药,逐步渗透到骨与软组织肉瘤当中。美国国家综合癌症网络(NCCN)指南给了我们参照,而我国《CSCO软组织肉瘤诊疗指南》(2021)更紧密结合国情,因此该指南易于指导临床实践。

 
在肉瘤的靶向治疗方面,我国批了安罗替尼作为一线治疗腺泡状软组织肉瘤和透明细胞肉瘤和二线治疗蒽环类失败的肉瘤。其他靶向药物包括有索拉非尼,瑞戈非尼,阿帕替尼,培唑帕尼等,都在探索肉瘤的治疗。
 
总体上看,可选择的药物不多,而且目前二线治疗药物所开展的研究结果并不太让人满意。比如,国外研究瑞戈非尼用于复发性晚期或转移性脊索瘤患者的获益未得到证实。不过国外专家积极开展的培唑帕尼转化性最新研究提示,一些基因突变位点可能会影响靶向治疗的效果。

罗教授最后总结并展望,“相比单一靶点,多靶点TKI在肉瘤治疗中具有优势,对于存在特定基因突变的肉瘤,针对信号通路中该基因突变的靶向治疗可能成为新的有效治疗选择;多靶点TKI联合免疫治疗、化疗等多种联合治疗方式,目前已显示出一定疗效,针对不同亚型肉瘤的探索也在进行中,可能成为未来治疗的新趋势。”

复旦大学附属肿瘤医院 罗志国教授
华莹奇教授则围绕“索凡替尼的作用机制及其目前在肉瘤方面的研究进展”展开分享,索凡替尼一方面通过抑制VEGFR1/2/3、成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)及CSF-1R 直接或间接抑制肿瘤血管生成,另一方面通过多种通路进行免疫抑制,调节肿瘤微环境,借由以上机制,其联合PD-(L)1具有1+1+1>3的协同增效的作用;而肉瘤的形成发展与这些通路密切相关,以此为基础,索凡替尼启动在肉瘤治疗方面的尝试。
初步的基础研究及动物研究均表明索凡替尼单药或联合化疗均可有效抑制实体瘤体积的增长1,2。索凡替尼单药和联合PD-1在晚期实体瘤的I期、II期临床研究中也表现出了良好的疗效和安全性,并且联合PD-1的ORR高于单药(63.6% v.s. 22.7%)3,4。基于以上的试验数据,我国专家也启动了相关研究,包括治疗一线标准化疗失败或安罗替尼治疗失败的软组织肉瘤患者的Ⅱ期临床研究,治疗标准化疗失败的骨肉瘤和软组织肉瘤患者II期临床研究以及联合PD-1二线治疗不可切除的IIB或III期骨肉瘤或软组织肉瘤的II期临床研究等。

华教授总结,“既往索凡替尼在胰腺神经内分泌肿瘤中获得了比较好的结果,其他临床试验包括晚期实体瘤、胆管细胞癌等进行中的试验也得到了比较高的ORR率。目前结合数据,索凡替尼在剂量方面推荐250mg作为联用,其耐受性良好,能够为联合治疗提供保障。希望更多专家基于以上数据,未来能够更好地设计肉瘤相关的临床研究。”
上海交通大学附属第一人民医院 华莹奇教授

大咖共论肉瘤临床现状,多靶点双机制临床前景有待探索

报告过后,精彩的讨论环节拉开帷幕。大会主席、执行主席、上海交通大学医学院附属第九人民医院朱国培教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院陈静教授、复旦大学附属肿瘤医院严望军教授、河南省肿瘤医院郑州大学附属肿瘤医院姚伟涛教授、上海市第六人民医院董扬教授、和黄医药医学总监周建财先生就索凡替尼在骨与软组织中的应用前景及如何开展临床研究来验证并扩大临床应用,发表自己的专业意见与权威观点。

会议讨论现场

灵活剂量调整,多靶点也可疗效安全性兼得

牛晓辉教授提出,CSF-1R类药物最大的问题都是肝毒性,但是就目前数据来看,索凡替尼的安全性良好5
周宇红教授补充说明,按照以前对小分子TKI的靶点认识,TKI靶点越多可能不良反应就越大,但从目前的临床研究和用药情况看,索凡替尼可以进行灵活的剂量调整,剂量从200mg qd到300mg qd,从神经内分泌肿瘤到肉瘤总体的不良反应率都可接受,疗效数据仍需积累,现在在免疫联合、化疗联合方面都有一些尝试。

精准表达+泛肿瘤模式,疗效评价标准或指引索凡替尼未来走向

刘宝瑞教授建议,索凡替尼同时抑制肿瘤组织这三个靶点的表达,有可能走出一条类似于人表皮生长因子受体2(HER2)靶向药的路,完全放开病种的“泛肿瘤模式”。另外,也需要进一步测定不同靶点的表达水平,确定其选择性。
周建财先生分享索凡替尼临床研究的经验,“做I期临床时测定过VEGFR和CSF-1R的表达,证实存在不明显的相关性5,目前只是做了初步筛选,但这一方面确实是未来探索的重要方向。影像学结果或许可以进行疗效预测,如果得以证实会对临床有指导意义。”

和黄医药医学总监 周建财先生
董扬教授认为,外科医生比较关注新辅助治疗方面的作用,如果在手术之前能起到缩瘤的作用对外科医生来讲获益重大。

上海市第六人民医院 董扬教授
马须春先生支持董教授的观点,并补充,索凡替尼用于治疗胰腺神经内分泌肿瘤的ORR单药19%,非胰腺神经内分泌肿瘤的ORR是10%,在甲状腺癌领域,索凡替尼单药治疗后,有89%的患者出现肿瘤退缩,索凡替尼对于肿瘤的退缩具有一定的临床效果6
牛晓辉教授表示,晚期骨肉瘤的骨病疗效评价变缺乏像resist这样的统一评价标准。当合并肺转移时,肺转移病灶可以用resist标准进行评价,但骨病灶的评价存在困难。这种评价的缺失可能会给索凡替尼在骨病变的疗效评价上带来困难。
陈静教授赞同了牛教授的观点,并补充,骨肉瘤进展每个人的评价标准都不一致,目前做临床试验评价还是只能用坏死率,索凡替尼可以进行这方面尝试。

华中科技大学同济医学院附属协和医院 陈静教授
姚伟涛教授认为,索凡替尼突出的适应证是神经内分泌瘤,一些肉瘤亚型有类似的形成机制,这些肉瘤亚型一旦出现耐药或治疗失败,后面方案非常少,索凡替尼可在这方面做些探索。

河南省肿瘤医院郑州大学附属肿瘤医院 姚伟涛教授
朱国培教授认为,肉瘤目前缺少特异位点基因检测,如果有基因检测就可以明确三个主要靶点的免疫组化表达如何,有没有驱动基因,这很重要,因为抗血管生成往往没有特别精准的靶点,属于广谱治疗。

联合用药 or 单药,肉瘤进展速度可能是决定因素

朱国培教授提出,结合个人的抗血管药物用药经验,因为索凡替尼具有靶向VEGFR,而VEGFR往往是肿瘤最快的驱动基因靶点,因此化疗后的患者,尤其是退缩得比较好但是化疗副作用大的患者,可考虑索凡替尼单药维持,对于进展快的未分化肉瘤患者考虑联合治疗。

上海交通大学医学院附属第九人民医院 朱国培教授
严望军教授建议,索凡替尼可以考虑联合放疗。基于严望军教授的建议,朱国培教授补充,临床试验设计时也会涉及放疗,但药物治疗方面需要比较强的联合药物,比如免疫治疗,但和免疫治疗联合也需要挑选合适的肿瘤,像未分化肉瘤、过程癌肉瘤这类免疫环境适合的瘤种。

复旦大学附属肿瘤医院 严望军教授

求索不凡,未来可期

本次会议在热烈的讨论氛围中顺利结束,牛晓辉教授进行了简要的大会总结,他感谢和黄医药关注了临床中较少见的疾病——骨与软组织肉瘤,也感谢与会专家结合自身临床经验带来了启迪和思考。临床上仍缺乏有效的二线治疗,目前开展的研究结果也无法得出一致性结论。

 
多靶点TKI在机制上具有一定优势,但其能否用于维持治疗,能否持续改善症状,我们仍需要继续探索。不可否认的是,我们还有很长的路要走,有些弯路难以避免,未来都需要领域内多科室专家持续进行经验交流,为攻克肉瘤,药企、临床医生共同携手,医药结合,上下求索。

声明

本资料旨在促进医药信息的沟通和交流。本资料由和黄提供,仅供医疗卫生专业人士作学术参考,而非针对一般公众,亦非广告宣传。处方请参考国家药品监督管理局批准的药品说明书。请勿分发或转发本资料。

参考文献:
1.Fujiwara T, et al. Mol Cancer Ther. 2021 Jun 4:molcanther.0591.2020.
2.Cheng M, et al. European Journal of Cancer, 2020, 138:S25.
3.Lu M, et al. 2020 AACR Abstract 9563.
4.Yang J et al. European Journal of Cancer 130 (2020) 182e192.
5.Grünewald TG, et al. EMBO Mol Med. 2020 Nov 6;12(11):e11131
6.Jiaying Chen, et al. Thyroid. 2020 Sep;30(9):1245-1253.

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