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再次登顶JCO,KEYNOTE-024为国内PD-1抑制剂树立标杆

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再次登顶JCO,KEYNOTE-024为国内PD-1抑制剂树立标杆

前言

2021年7月,美国《临床肿瘤学杂志》(JCO)刊登了KEYNOTE-024完整研究结果,对于PD-L1高表达的驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌(NSCLC),帕博利珠单抗单药和化疗一线治疗的中位总生存期(OS)分别为26.3个月和13.4个月(HR=0.62;95% CI:0.48 ~ 0.81),5年生存率分别为31.9%和16.3%[1]。万众瞩目的KEYNOTE-024研究就此划上完美句点。

再次登顶JCO,KEYNOTE-024为国内PD-1抑制剂树立标杆

图1 JCO杂志刊登KEYNOTE-024研究五年随访数据

KEYNOTE-024研究打破驱动基因晚期NSCLC治疗格局,成为肺癌治疗史上新的里程碑

在2016年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上,KEYNOTE-024研究首次公布研究结果,引起巨大轰动。基于该研究结果,美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准帕博利珠单抗单药一线治疗肿瘤高表达PD-L1(TPS≥50%)、且EGFR\ALK突变阴性的转移性NSCLC的治疗,驱动基因阴性NSCLC治疗格局获得颠覆性的改变。同年11月,KEYNOTE-024研究登上《新英格兰医学杂志》(NEJM)[2]

“KEYNOTE-024研究最早发现于驱动基因晚期NSCLC中,通过PD-L1这一简单指标选择PD-L1 TPS≥50%的人群进行免疫治疗,就可以战胜过去的标准含铂化疗。”广东省肺癌研究所副所长周清教授日前接受记者采访表示,“靶向治疗改变了驱动基因阳性晚期NSCLC的治疗格局,而KEYNOTE-024研究颠覆性打破了驱动基因晚期NSCLC既往以化疗为主的治疗格局,是肺癌治疗史上一个具有里程碑意义的研究。

KEYNOTE-024获得全球顶级医学期刊持续青睐,源于其出色的OS数据和良好的安全性

2019年,JCO刊登KEYNOTE-024研究随访25.2个月OS结果,数据显示帕博利珠单抗组的中位OS为30.0个月,化疗组为14.2个月(HR=0.63; 95% CI:0.47 – 0.86),帕博利珠单抗和化疗组3~5级不良事件发生率分别为31.2% 和53.3%[3]

2019年世界肺癌大会(WCLC)上,KEYNOTE-024研究公布三年随访结果。帕博利珠单抗组和化疗组OS分别为26.3和14.2个月,3年生存率分别为43.7%和24.9%[4]

关于KEYNOTE-024研究获得全球顶级医学期刊持续青睐和国际会议持续关注的原因,周清教授表示:“肿瘤治疗的终极目标是让患者获得更长、更好的生存。在帕博利珠单抗首次战胜化疗,带来肺癌治疗格局的改变之后,人们非常期望能看到免疫治疗更长久的影响。作为业界非常认可的顶级杂志,JCO对KEYNOTE-024研究的OS结果给予了持续的关注。此外,在美国临床肿瘤学会(ASCO)年会、WCLC、ESMO年会这些国际大型学术会议上,KEYNOTE-024不断更新数据。未来KEYNOTE-024研究可能还会报道更长的生存数据,期待还会为我们带来更大的惊喜。

让更多患者取得长生存才是硬道理,长期生存率成为评估肿瘤治疗疗效最重要的指标

KEYNOTE-001研究是KEYNOTE系列中最早的大型Ⅰ期研究,是KEYNOTE系列研究的起点。2019年,JCO刊登了KEYNOTE-001研究的5年生存率,总人群初治患者的5年生存率为23.2%,PD-L1 TPS≥50%初治人群的5年生存率达到29.6%[5],与KEYNOTE-024研究31.9%的5年生存率可谓是交相辉映。

JCO对KEYNOTE-001研究和KEYNOTE-001-024研究5年生存率的持续关注,提示长期生存率将成为评估肿瘤治疗疗效最重要的指标。对此,周清教授指出:“当一个新的治疗模式诞生的时候,在短期内肯定看有效率,长期来说则会回到抗肿瘤治疗的根本,就是希望患者能够长期生存。如果一个研究能够获得亮眼的5年生存率,那么一定会受到国际顶级杂志的青睐。”

在KEYNOTE-024研究中,帕博利珠单抗一线单药治疗让约1/3的患者能够持续生存超过5年以上,意味着我们距离让肺癌成为慢性病的目标,又近了一步,期待更多患者从免疫一线治疗中获得长期生存的机会。

单药还是联合?

KEYNOTE-024研究让“去化疗”成为可能

KEYNOTE-001和KEYNOTE-024研究证实帕博利珠单抗单药一线治疗可以给患者带来长期生存获益,为临床医生选择免疫单药一线治疗方案提供了重要依据。通过PD-L1表达检测,可以筛选出适合“去化疗”的患者,让部分患者可以既获得长生存,又可以享有“去化疗”带来的更优质的生活质量。

KEYNOTE-189研究显示帕博利珠单抗联合化疗一线治疗PD-L1 TPS≥50%晚期非鳞NSCLC的3年生存率为43.7% (化疗组为30.0%)[6],与KEYNOTE-024的三年随访数据高度相似。免疫联合化疗相对单纯免疫治疗的近期有效率更高,但是近期有效率的提高并没有带来3年生存率的提高,说明化疗的贡献主要在近期疗效,而免疫治疗在真正延长生存曲线上做出了更多的贡献。

“KEYNOTE-024研究不仅在当时改变了肺癌的标准一线治疗,后来也在持续改变肺癌长远的治疗格局。在KEYNOTE-024研究之前,驱动基因阴性晚期NSCLC都是在化疗的基础上做加减法,而今天已经变成在免疫治疗基础上做加减法,这就是KEYNOTE-024研究为肺癌治疗带来的最重要的改变。”周清教授如是说道。

小结

从2016年ESMO惊艳亮相,到今年JCO圆满收官,KEYNOTE-024成为肿瘤免疫治疗经典研究。KEYNOTE-024研究彻底改变了驱动基因阴性晚期NSCLC以化疗为主的治疗格局,并以31.9%的5年生存率让一线免疫单药治疗的长生存获益深入人心,让“去化疗”成为可能。作为肺癌治疗史上里程碑式的研究,KEYNOTE-024为国内PD-1抑制剂领域研究树立了标杆,让长期生存率成为评估抗肿瘤治疗疗效的最重要指标。期待在KEYNOTE-024研究的引领下,未来更多免疫治疗研究为肿瘤患者带来更长、更好的生存。

专家简介

周清 教授

  • 肿瘤学教授,博士研究生导师

  • 广东省人民医院惠福分院院长

  • 广东省人民医院广东省肺癌研究所副所长

  • 广东省肺癌转化医学重点实验室副主任

  • 广东省人民医院肿瘤中心肺三科主任

  • 国际肺癌协会(IASLC)国际事务委员会(International Affairs Committee)委员

  • 中国临床肿瘤学会(CSCO)副秘书长

  • 广东省临床试验协会(GACT)/中国胸部肿瘤研究协作组(CTONG)副会长兼秘书长

  • 中国抗癌协会第一届国际医疗交流分会副主任委员

  • 中国女医师协会第二届临床肿瘤专业委员会副主任委员

  • 广东省女医师协会肺癌专业委员会主任委员

  • 广东省基层医药学会肺癌专委会主任委员

参考文献

[1] Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Five-Year Outcomes With Pembrolizumab Versus Chemotherapy for Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score ≥ 50[J] . J Clin Oncol. 2021;39(21):2339-2349.

[2] Martin Reck, Delvys Rodríguez-Abreu, Andrew G. Robinson, et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer[J]. N Engl J Med. 2016;375(19):1823-1833.

[3] Martin Reck, Delvys Rodríguez-Abreu, Andrew G. Robinson, et al. Updated Analysis of KEYNOTE-024: Pembrolizumab Versus Platinum-Based Chemotherapy for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score of 50% or Greater[J]. J Clin Oncol.2019;37(7):537-546.

[4] https://wclc2019.iaslc.org

[5] Edward B. Garon,Matthew D. Hellmann, Naiyer A. Rizvi, et al. Five-Year Overall Survival for Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Treated With Pembrolizumab: Results From the Phase I KEYNOTE-001 Study[J]. J Clin Oncol 37:2518-2527.

[6] Pembrolizumab + Pemetrexed-Platinum vs Pemetrexed-Platinum for Metastatic NSCLC: 4-Year Follow-up From KEYNOTE-189. 2020WCLC. FP13.02.

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