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聚焦肺癌罕见靶点,EGFR 20外显子插入NSCLC相关研究一文理清

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*仅供医学专业人士阅读参考
哪些药物有潜力作为治疗选择?来看看吧!

近年来,随着“精准医疗”概念的落地,就非小细胞肺癌(NSCLC)的诊疗而言,临床医生对于携带罕见突变患者的关注度越来越高,目前NTRK、MET 14号外显子跳跃突变等亚型的NSCLC患者已经能从对应的靶向治疗中显著获益,但如今对部分肺癌罕见突变靶点的诊疗仍处于探索阶段。

2021年国际肺癌研究协会(IASLC)世界肺癌大会(WCLC)于2021年9月8日至14日以线上会议的形式举办。会议期间香港中文大学的Tony S.K. Mok教授等分享了EGFR 20号外显子插入(EGFRex20ins)NSCLC的诊疗相关进展,“医学界肿瘤频道”整理如下,以飨读者。

EGFR突变是NSCLC患者中发生率最高的突变类型,大约28%的NSCLC患者均携带EGFR突变[1]。在EGFR突变的NSCLC患者中,EGFRex20ins亚型的患者占4%-10%左右,发生率仅次于EGFR EX 19 del(46%)和EGFR L858R(38%)[2]

图1:NSCLC中各驱动基因突变发生率及EGFR基因各亚型发生率

EGFRex20ins在很大程度上与其他已知NSCLC驱动基因互斥,其人口统计学模式与EGFR经典突变的分布规律相似——其在女性、非吸烟者、亚洲人中更加常见[3]

目前就EGFRex20ins NSCLC的治疗而言,国际上获批的EGFR-TKI在前线治疗中展现的抗肿瘤活性均不够理想:


  • 第一代EGFR-TKI:厄洛替尼/吉非替尼(客观缓解率[ORR],8%-27%;中位无进展生存期[mPFS]<3个月)[3]

  • 第二代EGFR-TKI:阿法替尼(ORR,8.7%;mPFS,2.7个月)[4]

  • 第三代EGFR-TKI:奥希替尼80mg(ORR,5%;mPFS,3.6个月)[5]

并且一项在2020 WCLC进行汇报的真实世界研究显示,EGFRex20ins的NSCLC患者相比普通EGFR突变(EGFR EX 19 del和EGFR L858R)患者总生存率(OS)和PFS均更低[6]

图2:真实世界研究数据

EGFRex20ins——检测至关重要


对于携带罕见突变的NSCLC而言,驱动基因的及时检出和进行相应的靶向治疗对于患者预后的重要性不言而喻,但由于EGFRex20ins的异质性较高,传统的PCR检测方法的漏诊率超过50%,因此第二代基因测序(NGS)对于EGFRex20ins的检出十分重要。2021版美国国家综合癌症网络(NCCN)NSCLC指南也对NGS检测的重要性做出了强调[7]

在临床实践中可能存在患者负担不起NGS费用或在部分地区NGS可及性较低的情况,对于无法进行NGS的情况,微滴式数字多聚酶链式反应(ddPCR)是一种简单、高效、经济的替代手段[8]

除此之外,由于在临床实践中存在组织活检不可能或效果不佳的情况,因此以循环游离DNA(cfDNA)等为基础的液体活检在肺癌驱动基因检测方面的应用也越来越被重视。

EGFRex20ins——新治疗手段


目前含铂化疗仍是EGFRex20ins NSCLC患者最常用的一线治疗方案,EGFR-TKI目前主要在二线治疗中被使用[9]。目前研究表明有潜力作为EGFRex20ins NSCLC患者治疗选择的药物包括Mobocertinib(TAK-788;EGFR/HER2 Exon20ins TKI )、奥希替尼(第三代EGFR-TKI)、DZD9008(EGFR/HER2 Exon20ins TKI)、Amivantamab(EGFR、MET双特异性抗体)、波齐替尼 (EGFR/HER2/HER4 TKI)、CLN-081(EGFR广谱TKI)等[10,11]

一项通过3D模型技术探究四种EGFR-TKI(阿法替尼、奥希替尼、Rociletinib、波齐替尼)与EGFRex20ins位点结合效果的研究显示,EGFRex20ins靶点的药物结合位点对药物的大小提出了一定要求,分子较大的药物很难与EGFRex20ins靶点结合,更小、更灵活的药物更适合作为EGFRex20ins的潜在治疗药物[12]

  • 波齐替尼


ZENITH 20研究入组了EGFR/HER2 ex20ins的NSCLC患者,其中EGFR点突变患者被排除。主要研究终点为ORR。

图3:ZENITH 20研究设计

ZENITH 20研究队列3(EGFR-TKI初治患者)结果显示,接受波齐替尼16mg每天一次治疗的患者ORR为27.8(95%CI,18.4%-39.1%),疾病控制率(DCR)为86.1%,中位缓解持续时间(mDoR)为6.5个月,mPFS为7.2个月[13]

图4:ZENITH 20研究队列3数据

  • Mobocertinib(TAK-788)


一项I/II期研究探究了Mobocertinib的疗效,该研究同样设置了多个研究队列,其中最主要的为铂经治队列(PPP队列)和EXCLAIM队列(拓展队列)。

图5:TAK-788相关研究设计

结果显示,PPP队列和EXCLAIM队列独立评审委员会(IRC)评定的ORR分别为28%(95%CI,20%-37%)和25%(95%CI,17%-35%)。PPP队列的mDoR为17.5个月(95%CI,7.4个月-20.3个月),mPFS为7.3个月(95%CI,5.5个月-9.2个月),mOS为24.0个月(95%CI,14.6个月-28.8个月)[14]

图6:TAK-788疗效数据

  • DZD9008


I期WU-Kong研究测试了DZD9008的安全性、耐受性(主要研究终点)和抗肿瘤活性(次要研究终点)。

图7:WU-Kong研究设计

结果显示,患者整体的ORR为39.6%,DCR为86.8%。疗效-安全性分析显示,300mg每日一次的剂量疗效可观,但治疗相关毒副反应发生率较高;100mg每日一次的剂量初步认定有效且安全性可接受,但仍需更大样本量的研究证实该结论[15]

图8:WU-Kong研究疗效、安全性数据

  • Amivantamab


Amivantamab是全人源的EGFR-MET双特异性抗体,可以通过降解受体、免疫细胞导向、抑制配体结合三种机制抑制EGFR和MET基因。其CHRYSALIS研究在多队列中探究了不同剂量Amivantamab的疗效和安全性。

图9:CHRYSALIS研究设计

结果显示,在EGFRex20ins的铂经治NSCLC患者中,Amivantamab治疗的ORR为40%(95%CI,29%-51%),mDoR为11.1个月(95%CI,6.9个月-未达到),mPFS为8.3个月(95%CI,6.5个月-10.9个月),mOS为22.8个月(95%CI,14.6个月-未达到)[16]。Amivantamab的不良反应与EGFR/MET-TKI相关不良反应一致。

图10:Amivantamab不良反应数据

  • 奥希替尼


奥希替尼的II期研究ECOG ACRIN 5162入组了至少接受过一线治疗的EGFRex20ins晚期无症状脑转移NSCLC患者,接受奥希替尼160mg每日一次治疗。主要研究终点为ORR,次要研究终点为安全性、PFS、OS。

图11:ECOG ACRIN 5162研究设计

尽管既往研究显示,剂量为80mg每日一次的奥希替尼治疗效果不佳(ORR,5%;mPFS,3.6个月)[5],但本次剂量为160mg每日一次奥希替尼治疗的结果显示,患者整体的ORR为24%,DCR为82%,mPFS为9.6个月(95%CI,4.1%-10.7%),mDoR未达到(95%CI,4.7个月-未达到)[17]

此外值得注意的是,尽管本研究中奥希替尼的剂量为160mg,但本研究中奥希替尼治疗相关的≥3级不良反应发生率相对较低(见下图)。

图12:奥希替尼安全性数据

Tony S.K. Mok教授最后总结到:“总体而言,目前的早期研究已经就可能的EGFRex20ins靶向治疗方案提供了指引(见下图),但真正的临床应用还需要更多的循证医学证据支持[18]。”

图13:EGFRex20ins靶向治疗药物汇总

参考文献

[1]. Jordan EJ, et al. Cancer Discov. 2017;7(6):596-609.

[2]. Arcila ME, et al. Mol Cancer Ther. 2013;12(2):220-229.

[3]. Vyse S, et al. Signal Transduct Target Ther. 2019;4:5

[4]. Yasuda H, et al. Sci Transl Med. 2013;5(216):216ra177.

[5]. SVan Veggel B et al. Lung Cancer. 2020 Mar;141:9-13.

[6]. Girard N. WCLC 2020. Abstract MA04.07.

[7]. NCCN Guidelines. Non-small Cell Lung Cancer. V5.2021. Issued 6/15/2021.

[8]. Mok TS, et al. WCLC 2021.

[9]. Girard N. WCLC 2020. Abstract MA04.07.

[10]. Hirose T, et al. Lung Cancer. 2021;152:135-142.

[11]. Yu HA, et al. ASCO 2021.

[12]. Robichaux JP, et al. Nat Med. 2018;24(5):638-646.

[13]. Le X, et al. AACR 2021. Abstract 5176.

[14]. Ramalingam SS, et al. ASCO 2021. Abstract 9014.

[15]. Yang. ASCO 2021. Abstract 9008.

[16]. Park K, et al. J Clin Oncol. 2021;JCO2100662.

[17]. Piotrowska Z, et al. J Clin Oncol. 2020;38(Suppl): Abstract 9513.

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