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陈亚进教授:“可乐”联合介入有望提升中期肝癌手术切除率

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2018年9月,乐卫玛(仑伐替尼)在国内获批用于未经系统药物治疗的不可切除肝细胞癌(HCC),成为自2008年索拉非尼获批一线治疗HCC之后,第二个在国内获批的肝癌靶向药物。自2018年以后,乐卫玛(仑伐替尼)因其相比标准治疗更高的抗肿瘤疗效而广泛应用于我国中、晚期肝癌治疗的临床实践。

同在2018年,美国临床肿瘤学会(ASCO)年会首次公布了仑伐替尼联合PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗(俗称的“可乐组合” )一线治疗不可切除肝细胞癌的Ib期研究结果,展示了仑伐替尼联合PD-1单抗的威力;2020年ASCO发布的更新研究结果显示“可乐组合”的疾病缓解率(ORR)为46%,疾病控制率(DCR)高达88%1

在短短的两年间,“可乐组合”启动了一场肝癌治疗临床研究和临床实践的“革新”,不但推动了针对各类不同 “靶-免”药物组合的临床研究,而且让我国的肝胆外科、肝癌介入科以及肿瘤内科医生看到了系统治疗药物与肝癌局部治疗构建的各类组合方案所能带来的巨大可能和无限未来。

在这场肝癌治疗变革的“洪流”中,处于肝癌治疗“最上游”的肝胆外科医生最先闻风而动,也因此站在了这股潮流的“浪尖”上。

“靶-免”药物组合与肝癌局部治疗的联合将为我国肝癌外科治疗带来怎样的变革?

其与肝动脉灌注化疗(HAIC)、经肝动脉化疗栓塞(TACE)以及放疗等手段的“合力“是否能改变我国多数肝癌患者不可手术切除的现状,从而提升远期生存率?

“靶-免”药物组合与哪些肝癌局部治疗最有可能“擦出火花”,提升肝癌降期转化率?

近日,本平台就这些问题采访了广东中山大学孙逸仙纪念医院肝胆外科主任兼南院区管委会主任陈亚进教授

专家简介

陈亚进 教授

  • 中山大学孙逸仙纪念医院肝胆外科主任兼南院区管委会主任

  • 国际肝胆胰协会中国分会肝胆胰ERAS专业委员会主任委员

  • 中国医师协会外科医师分会胆道外科医师专业委员会常务委员

  • 广东省医师协会肝胆外科医师分会主任委员

  • 国家卫健委能力建设和继续教育外科学专业委员会胆道专业委员会副主任委员

  • 中国研究型医院学会消化道肿瘤专业委员会副主任委员

  • 中国研究型医院学会肝胆胰外科专业委员会常务委员

  • 中国研究型医院学会数字智能化外科专业委员会委员

  • 中国研究型医院学会普通外科学专业委员会委员

  • 中华医学会外科分会胆道外科学组委员

  • 广东省医学会肝癌分会副主任委员

  • 广东省医学会肝胆胰外科学分会副主任委员

  • 亚太腹腔镜肝脏手术推广委员会委员兼中国分会副主任委员

  • 国际腹腔镜肝脏外科协会(ILLS)常委

  • 腹腔镜肝切除技术获得广东省科技进步二等奖

  • 2020获评“国之名医-卓越建树”,广东医师奖获得者

记者:肝癌手术治疗面临哪些挑战?

陈亚进教授: 在我国,肝癌治疗仍然以外科手术为主要治疗手段。随着肝癌手术技术以及围手术期管理的进步,手术安全性和术后疗效得到显著提升。当前,早期肝癌手术切除后的五年生存率可达到70%。然而,我国早期肝癌发现率不足30%,70%-80%的肝癌在发现时已处于中、晚期,或丧失了手术切除的机会,或者即使能被手术切除,但因为已出现血管侵犯,比如合并门静脉癌栓,所以术后复发率很高。我国中、晚期肝癌的五年生存率不足20%。

因此,我国肝癌治疗首先要从早发现、早诊断肝癌开始,以确保肝癌可以被手术。其次,在初诊的中晚期肝癌患者中,需要提升可手术切除人群的比例,让不可切除肝癌降期,从而获得根治性手术切除的机会;而对于具有高危复发风险可手术肝癌,需在术前通过治疗来降低术后复发风险。

记者:靶向和免疫的联合可为中晚期肝癌治疗带来哪些积极的变化?

陈亚进教授:在2008年之后的十年间,我国仅有索拉非尼一个靶向药物获批一线治疗不可切除肝细胞癌,而在2018年之后,“可乐“组合等靶向和免疫的联合治疗方案则带来了前所未有的肝癌肿瘤客观缓解率和控制率,ORR可达到30%到40%,这在几年前是不可想象的。

这些系统药物组合方案不但延长了不可切除中晚期肝癌患者的生存期,而且也有望提升中晚期肝癌根治性手术切除率,并且降低具有高危复发风险患者的术后复发率。

更为重要的是,当这些系统药物的组合方案与肝癌局部治疗手段联合时,ORR可以得到进一步的提高,这将是肝癌治疗变革的一个核心驱动力,也是2021年肝癌综合治疗的一个“主旋律“。

记者:为什么仑伐替尼和免疫治疗能“擦出火花”?

陈亚进教授:乐卫玛仑伐替尼的REFLECT III期临床研究结果显示,其治疗中国肝癌患者、HBV相关肝癌的ORR达到21.5%2,相比索拉非尼8.3%的ORR是一个巨大的飞跃。这是目前在所有肝癌靶向药物治疗中ORR最高的一个,与PD-1单抗单药治疗肝细胞癌的ORR不相上下。

2020年ASCO会议上报道的“可乐”组合的ORR是46%, 而且有11%的完全缓解(CR)。仑伐替尼与其它PD-1的组合也带来了较高的ORR。

陈亚进教授:“可乐”联合介入有望提升中期肝癌手术切除率

而且,仑伐替尼和PD-1单抗在分子生物学上所发生协同作用的分子生物学机制也已被中国学者发现和论证,并于今年发表于国际顶级肝脏病学杂志《Hepatology》3

记者:在肿瘤负荷降期转化方面,有哪些局部治疗方案呈现与靶向和免疫联合的潜力?

陈亚进教授:对于不可手术切除的肝细胞癌患者,除了全身系统治疗,介入治疗也是一个主要的选择。介入治疗包括TACE和HAIC,其中TACE是当前在临床实践中最常用的非手术肝癌治疗手段。但是对于肿瘤直径超过7cm的“大肝癌”,TACE治疗效果并不佳,而我国初诊中晚期肝癌的平均肿瘤直径超过10 cm。

近几年,多项由中国专家牵头开展的临床研究显示了采用FOLFOX化疗方案的HAIC治疗中晚期“大肝癌“可带来相比TACE更高的ORR和转化切除率,显示了其应用于肝癌转化降期的巨大潜力。

2020年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会公布的一项我国多中心、随机对照、开放标签的临床研究结果显示,针对初始不可切除、肿瘤最大直径≥7cm、无大血管侵犯或肝外扩散的成年(≥18岁)原发性HCC患者, HAIC(FOLFOX)方案的ORR(RECIST)和转化切除率分别为46%和24%,高于TACE治疗的18%和12%4。因此,HAIC与免疫和靶向治疗的联合也已成为临床探索热点。

记者:有小样本回顾性研究结果显示,HAIC与仑伐替尼等靶向和PD-1单抗联合治疗可带来90%的ORR。HAIC与免疫和靶向联合治疗有无理论依据?

陈亚进教授:化疗可以改变肿瘤的免疫微环境,因此可以强化免疫治疗的作用;而具有抗血管生成的靶向治疗也可以改变肿瘤的异常血管状态,促进免疫治疗的疗效,因此这三者联合具有一个相互促进和叠加的作用。

在我们单位,对于合并有脉管癌栓,或肿瘤播散比较广泛的,以及多发性肿瘤,HAIC联合免疫和靶向药物治疗目前是标准方案,也是标准的转化治疗方案。

从去年(2020年)到今年,我们针对多例非常晚期的HCC患者,其中不少合并门静脉癌栓,使用了HAIC联合“可乐”组合方案,基本达到了影像学上缓解,最后实现手术切除。当前还有不少获得部分缓解(PR),正在等待转化切除的病例也有不少。

记者:HAIC联合仑伐替尼和PD-1,如何决定治疗顺序?是序贯还是同时使用?

陈亚进教授:首先是先做局部治疗,然后联合靶向和免疫治疗。但是,靶向和免疫是序贯还是联合要看耐受性以及毒副作用,因为免疫和靶向治疗药物同样存在肝功能损害的问题,比如免疫性肝炎等。

所以,在治疗的过程中要观察病人的肝功能变化,如果肝脏能够耐受,副作用不大,可以三种治疗一起上。但如果在治疗过程中,出现了肝脏损害,那么我们可以进行序贯治疗,即先靶向联合HAIC,如果毒副作用不大,患者可以耐受,再联合免疫。

记者:转化降期治疗的疗程多长?降期后一般等多久手术?

陈亚进教授:转化治疗后最佳的手术时机仍在探索中,目前转化治疗手术率大约在30%左右,要结合肿瘤负荷降低的程度、速度、持续时间以及剩余肝脏的体积和功能来决定。我们的经验是至少进行局部联合系统治疗4个周期,再进行评价,进入缓解稳定期的时间大约3-6个月,进入稳定期往往是开始制定手术计划的窗口期,达不到转化目标的病例需要更改方案或进入维持治疗阶段。

记者:乐卫玛仑伐替尼进入医保报销目录对于肝癌的转化降期治疗有何积极意义?

陈亚进教授:虽然HAIC等肝癌局部治疗与“可乐“等靶向联合免疫治疗方案展示了巨大的临床应用价值,但受限于这些药物价格的原因,其受众面还是比较窄的。虽然很多国内肝癌患者按照这种模式治疗可能会获得较好的远期生存希望,但是往往由于经济原因而无法承担免疫联合靶向药物的治疗,若再联合局部治疗则费用更昂贵。

所以,今年3月1日,国家把经过临床验证检验的系统治疗药物纳入了国家医保目录,这对很多贫困的病患是一个巨大的利好消息,因为它消除了肿瘤治疗过程中由于经济问题而选择困难的情况,这是非常有意义的。

一旦解决了患者的医药经济负担问题,这些创新治疗方案的临床普及率就得到提高,这将为我们带来更多的真实世界治疗数据,可用于验证各类组合治疗方案的合理性,并发现它们的问题,从而进一步提高现有治疗方案的疗效,甚至还可以助力发掘更高效的组合治疗方案。

所以,2021年,当新的医保报销目录启用后,乐卫玛仑伐替尼等系统治疗药物将为我国的肝癌治疗医生和患者带来更多的期盼。

据悉,近期将举办“10月乐卫玛国际学术交流主题月”活动,届时将有国际、外科、介入、MDT等多方向会议分享,敬请关注!

参考文献:

1. Andrew X. Zhu et al. A phase Ib study of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEMBRO) in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC).2020 ASCO. Abstract 4519.

2.Kudo, M., et al.,Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2018; 391: 1163–73

3.Chen Y, Chen LR, Ling ZF et al., Lenvatinib Targets FGFR4 to Enhance Antitumor Immune Response of Anti-PD-1 in Hepatocellular Carcinoma, Hepatology, 26 May 2021 https://doi.org/10.1002/hep.31921

4. Shi M, et al. Hepatic arterial infusion chemotherapy (HAIC) with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX) versus transarterial chemoembolization (TACE) for unresectable hepatocellular carcinoma (HCC): A randomised phase III trial. ESMO Virtual Congress 2020, Abstract 981O

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