源码集合丨免费下载各种精美网站源码,主题,模板

得了胃肠胰神经内分泌肿瘤该如何治疗?有哪些治疗手段?

得了胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NEN)该怎么治疗?治疗方法跟相应部位的癌症一样吗?今天来聊聊这个话题。

首先用一句话简单概括:GEP-NEN的治疗需根据肿瘤原发部位、分期、分类及分级、肿瘤分型和功能状态(功能性还是无功能性NEN)、患者体能状况等因素综合来确定。

得了胃肠胰神经内分泌肿瘤该如何治疗?有哪些治疗手段?

得了胃肠胰神经内分泌肿瘤该如何治疗?有哪些治疗手段?

局限性GEP-NEN的治疗

(一)局限性G1、G2级GEP-NET

治疗基本原则:局限性G1、G2级胃肠胰NET以手术切除治疗为主,包括根治性外科手术切除和内镜治疗。根治性手术切除是最主要的治疗方式,但不同原发部位的胃肠胰NET,手术治疗的原则有所不同。

1、先来说内镜治疗

内镜治疗主要用于胃、十二指肠非壶腹和直肠这几个部位的NET,针对那些没有区域淋巴结转移、没有远处转移、而且病变局限于粘膜和粘膜下层的患者,比如分期为TNM-T1期、分级为G1级、1和2型胃NET、病灶的最大径≤1cm。(注意:如果病灶最大径达到1-2cm,或者G分级增加,应行全腹部的增强CT检查或者相应部位的磁共振检查、生长抑素受体显像SRI、18F-FDG显像检查以排除是否有肿瘤转移)。

内镜下治疗包括:常规内镜下粘膜切除术、内镜下粘膜剥离术和改良内镜下粘膜切除术。后两种术式的病变完全切除率更高(可达85-100%),比常规内镜下粘膜切除术要高10%左右,因此,通常建议GEP-NEN患者采用内镜下粘膜剥离术或改良内镜下粘膜切除术。

如果内镜不完全切除的病灶,要考虑进行补救手术,但补救手术是否获益,目前还不明确,需根据病灶部位、大小和分级情况综合决定。

内镜治疗后的随访检查:局部采用内镜和超声内镜检查,全身则采用增强CT或相应部位MRI检查;对于G2级以上的NET患者,还应同时考虑行相应的核素显像检查。

2、再来说外科手术治疗

(1)胃肠NET外科治疗

没有远处转移的胃肠NEN,首选根治性切除手术(原发灶完整切除,并视情况决定是否行区域淋巴结清扫)。可以是传统的开放手术,也可以选择内镜下切除术、腹腔镜手术和腹腔镜内镜联合手术等微创外科术式(需要医生有这方面的手术经验)。需要注意的是:①部分胃肠NET病灶最大径较小(如最大径<2 cm)、分化良好(如G1级),其生物学行为相对惰性,除了关注肿瘤根治性要求,还应考虑患者生活质量,应尽可能保全相应器官的功能;②分化差的NEC,恶性度较高,则应严格参照相应部位的腺癌行根治性手术和彻底的区域淋巴结清扫。

胃NET

局限性胃NET根据分型、分级和肿瘤大小等决定治疗方式。基本原则如下:

①Ⅰ型胃NET,可不急着手术,先随访观察,每2-3年复查内镜,如发现病灶直径增大到1cm或以上,再行内镜下切除。

②Ⅱ型胃NET,应优先处理引起高胃泌素血症的胃泌素瘤,对于胃泌素瘤原发灶无法根治性切除的患者,可内镜下监测和(或)切除胃NET,并采用生长抑素类似物(SSA)治疗原发胃泌素瘤以及继发的胃NET,同时可使用质子泵抑制剂抑(PPI)制胃酸分泌。

③Ⅲ型胃NET,对于较小的(<1cm)低级别NET病灶,可考虑内镜下切除,但仍有争议,不同的指南规范有所不同,比如美国的NCCN指南更推荐进行积极的外科手术切除及区域淋巴结清扫。

十二指肠NET

十二指肠NEN相对比较少见,主要是NET,很少发生远处转移。局限性十二指肠NET的治疗选择与是否位于壶腹周围有关,基本原则如下:

①直径<1cm的病灶,如果在非壶腹周围区域,内镜下切除即可;如果是壶腹周围区域的病灶,应行外科局部切除和淋巴结活检或清扫,必要时行胰十二指肠切除术。

②直径1-2cm的病灶,治疗仍有争议。

③直径>2cm或伴淋巴结转移,行外科手术切除及淋巴结清扫。

④十二指肠胃泌素瘤更推荐行外科手术切除而非内镜下切除,以免遗漏病灶。

空回肠NET

考虑到空回肠NET可能引起类癌综合征或肠系膜纤维化等,局限性空回肠NET通常应积极考虑外科手术治疗,手术方式首选根治性手术切除原发灶并行肠系膜区域淋巴结清扫。由于空回肠NET病灶很多是多发性,而且容易区域淋巴结转移,因此更推荐开放性手术,术中注意触摸探查肠管,ESMO指南建议术中应清扫8枚以上淋巴结。

阑尾NET

局限性阑尾NET治疗一个主要考虑的问题是:是否需行右半结肠切除术,这主要取决于肿瘤大小、肿瘤侵犯深度和病理分级。基本原则如下:

①肿瘤病灶直径≤2cm,单纯阑尾切除术一般就可达到根治目的。

②肿瘤病灶直径>2cm、阑尾不全切除、存在淋巴结转移或切缘阳性,则应考虑行右半结肠切除术。

直肠NET

手术方式主要考虑的因素包括肿瘤直径和浸润深度,基本原则如下:

①病灶直径<1cm,内镜下肿瘤切除术;

②病灶直径1-2cm,要根据肿瘤浸润深度来定,如果肿瘤未浸润至固有肌层,可以采用经肛局部手术;如果肿瘤浸润达到或超过固有肌层,则应选用骶前切除术或TME。

③肿瘤病灶直径>2cm,排除远处转移后,行外科手术切除,采用骶前切除术或全直肠系膜切除术(TME)。

(2)胰腺NET外科治疗

手术是最佳治疗方法,手术方式需充分衡量手术的风险和获益,综合参考以下因素:生物学特点(肿瘤功能状态即是否功能性肿瘤、病理分级即G1、G2、G3、转移灶情况等);解剖学特点(肿瘤大小、位置,与周围大血管的关系,以及对周围脏器的侵袭状况);以及患者的年龄、脏器功能、体能状况、是否有其他合并症等。基本原则如下:

相比胰腺癌,胰腺NEN侵袭生长较少,具有丰富微创胰腺外科经验的医师可优先选择施行腹腔镜、机器人等微创手术。对术后需长期使用SSA的患者,推荐同期行胆囊切除术。

肿瘤的功能状态对手术方式的选择有一定影响,功能性和非功能性的局限性胰腺NET的治疗选择有所不同。

①功能性胰腺NET:无论肿瘤大小,在控制肿瘤激素分泌的基础上(手术前应控制激素增多症状,警惕围术期发生类癌危象的风险),均积极选择手术切除,包括原发灶和转移灶的切除或减瘤术。如果是胰岛素瘤生物学行为良好者,推荐行局部切除或剜除术;如果是其他类型的恶性度较高的功能性胰腺NET(包括胃泌素瘤、胰高血糖素瘤和血管活性肠肽瘤),在切除原发灶的同时(推荐行规则性胰腺切除),并行区域淋巴结清扫。

②非功能性胰腺NET:如果肿瘤病灶最大径>2cm、侵袭性生长、存在区域淋巴结转移,应行胰十二指肠切除术(胰头肿瘤)或远端胰腺和脾脏切除术(胰体尾肿瘤),并进行区域淋巴结清扫。如果肿瘤病灶最大径≤2cm,若分化较好(G1级)或位于胰头部,或偶然发现(无症状)、患者年龄较高、存在较多合并疾病,可考虑定期随访密切监测而非积极手术治疗,其他情况建议行手术治疗(年轻患者和(或)肿瘤存在局部侵犯征象,如主胰管扩张、黄疸和(或)可疑淋巴结转移,应行标准的胰腺肿瘤切除术及淋巴结清扫)。

③局限的胰腺NEC:推荐采用胰腺癌的手术标准。

④分化较好(G1或G2级)的局部进展期胰腺NET:推荐行局部扩大切除术,必要时联合受侵犯的门静脉、肠系膜上静脉等,行血管切除重建。

⑤分化较好(G1或G2级)胰腺NET肝转移:根据肝转移灶类型行原发灶联合转移灶切除或减瘤术(减瘤比例>70%),不推荐单独行转移灶切除术。

⑥分化较差的局部进展期或转移性胰腺NET(G3级)和胰腺NEC:通常仅在治疗肿瘤相关并发症(如胃肠道出血梗阻)时,行姑息手术。

⑦遗传相关性胰腺NEN:手术策略的制订需综合考虑患者发病年龄、肿瘤复发风险、激素症状的控制效果,权衡疗效和术后生活质量。

得了胃肠胰神经内分泌肿瘤该如何治疗?有哪些治疗手段?

(二)局限性G3级GEP-NET的治疗

G3级恶性程度高于G1、G2级NET,根据生物学行为大致分为两大类:

1、生物学行为可能较好的G3级NET:Ki-67指数<55%、生长速度相对较慢、68Ga/64Cu标记的生长抑素类似物PET⁃CT显像检查呈阳性摄取。治疗考虑行原发灶切除及区域淋巴结清扫。

2、生物学行为可能较差的G3级NET:可考虑行原发灶切除及区域淋巴结清扫或新辅助化疗后行手术切除(但目前几乎没有高质量的临床证据),更推荐此类患者直接进入临床试验。

得了胃肠胰神经内分泌肿瘤该如何治疗?有哪些治疗手段?

(三)局限性GEP-NEC的治疗

局限性NEC的治疗尚存在争议,还没有达成统一的结论,根据肿瘤部位的不同,并结合患者的具体情况,可考虑选择手术切除联合术后(放)化疗、或者新辅助(放)化疗联合手术切除、或者单独化疗或单独放疗等。首选的化疗方案为顺铂(或卡铂)联合依托泊苷(EP/EC方案)。

得了胃肠胰神经内分泌肿瘤该如何治疗?有哪些治疗手段?

晚期胃肠胰NEN的治疗

(一)手术治疗

有远处转移的晚期肿瘤,还谈手术不手术的问题?其实晚期肿瘤也能手术,要看具体情况。对于胃肠胰NEN来说,远处转移并不是手术治疗的绝对禁忌证,目前还没有大型、前瞻性、随机对照研究比较系统治疗与姑息手术的生存获益,应综合考虑肿瘤病理分化分级增殖指数、功能状态、远处转移部位、肝转移类型、肿瘤大小、部位和侵犯范围、原发灶及转移灶的可切除性等因素选择具体治疗手段,强调多学科讨论。

对于仅伴有肝转移的G1、G2级胃肠胰NET,手术切除原发灶和转移灶,患者可能有生存获益。一般而言,应完整切除原发灶及90%以上肝转移灶。针对肝转移瘤的局部治疗,除了外科手术切除外,还包括射频消融术或肝动脉栓塞术等(根据操作医生的经验、肝转移瘤范围、位置及转移瘤的血供情况进行选择)。肝移植也是可供选择的方案之一,但只用于仅有肝转移病灶、且无法手术完整切除的分化良好G1、G2级的高选择性NET患者)。

对于功能性胃肠NEN(如胃泌素瘤等),由于激素分泌导致相应综合征,手术可降低肿瘤负荷,减少激素分泌,控制激素分泌症状,并有潜在生存获益,根治性切除和较高程度的减瘤手术均可作为可选方案(术前予生长抑素等控制激素分泌症状,积极预防类癌危象),多用于Ki-67指数≤10%的肿瘤。

腹部以外的转移病灶以及高级别胃肠胰NEN:一般不优先考虑手术治疗。

晚期NEC:通常不建议积极手术,以内科治疗为主。

得了胃肠胰神经内分泌肿瘤该如何治疗?有哪些治疗手段?

(二)介入治疗

主要针对转移病灶,半数以上GEP-NEN患者首诊时便发现远处转移,最常见转移部位是肝脏,因此介入治疗主要就是针对肝转移灶,是基于全身治疗基础上的局部治疗。基本原则如下:对于出现肝转移的G1和G2级NET患者,推荐采用介入治疗;对于出现肝脏转移的G3级NET患者,介入治疗的效果有待深入研究;对于出现肝脏转移的NEC患者,不推荐局部治疗。

1、肝转移瘤负荷大,尽早介入治疗减瘤,为择期处理原发病灶创造机会。

2、Ⅰ和Ⅱ型肝转移,推荐手术切除或消融治疗(消融指征要求5个病灶以内,最大径≤5cm,但术前影像学检查往往难于发现最大径小于5cm的病灶,因此消融治疗容易复发,平均5年生存率约为57-84%)。

3、III型肝转移(约65.5%的肝转移是双叶多发转移,且无法手术切除的Ⅲ型转移),动脉血供丰富,推荐经肝动脉途径介入治疗(客观反应率80%以上,平均5年生存率11.1%~57%,总生存期34.9个月,中位无进展生存期为16.1~28个月)。

4、对于低级别胃肠胰NET肝转移患者,因化疗药物疗效不佳,应以肝动脉栓塞治疗为主,尤以小粒径固体栓塞剂为佳,不推荐应用载药微球栓塞。放射性微球栓塞的疗效值得期待,但需注意患者肝纤维化等远期并发症。

5、出现肝转移的胃肠胰NET患者,行介入治疗时,可能会因肿瘤坏死释放大量激素而出现类癌危象等相关症状,故围手术期应予以短效生长抑素。

介入治疗每4~6周为1个疗程,一般3个疗程疗效最佳。

得了胃肠胰神经内分泌肿瘤该如何治疗?有哪些治疗手段?

得了胃肠胰神经内分泌肿瘤该如何治疗?有哪些治疗手段?

(三)内科治疗

目的:一是缓解/控制功能性GEP-NEN激素分泌相关的临床症状或综合征,二是控制肿瘤生长(抗肿瘤增殖治疗)。

1、缓解/控制激素相关症状或综合征的治疗

控制功能性胃肠胰NEN激素分泌所引起症状, 通用的也是最主要的药物有两种:生长抑素类似物(SSA)和α干扰素(IFN-α)。

SSA(比如奥曲肽和兰瑞肽)是改善功能性GEP-NEN激素相关症状的一线治疗药物,其缓释剂型(长效SSA,比如长效奥曲肽和兰瑞肽水凝胶)可显著改善70%~80%类癌综合征患者的腹泻和潮红症状,而且安全性较高,是多种功能性胃肠胰NEN的首选治疗药物,在常规剂量下激素相关症状控制不佳时,可增加SSA的剂量。短效奥曲肽皮下注射可用于症状间歇性加重的补救治疗。若常规方案治疗失败,可考虑长效帕瑞肽。

IFN-α为二线治疗药物,一般在长效SSA效果不佳时,联合使用长效SSA和IFN-α治疗难治性激素相关症状。对于难治性类癌综合征,可采用α干扰素或长效制剂聚乙二醇α-2b干扰素联合SSA作为二线治疗方案。

除了上述两类药物,针对不同的功能性胃肠胰NEN,可采用特定治疗药物用于控制激素相关症状,包括:

特罗司他乙酯(用于控制类癌综合征,特罗司他乙酯是口服色氨酸羟化酶抑制剂,已在欧美国家被批准用于SSA治疗后仍有顽固腹泻的类癌综合征患者,建议与SSA联用)

二氮嗪(用于控制胰岛素瘤相关低血糖:在胰岛素瘤中, SSA可能加剧低血糖的发作,用药期间需严密监测患者的血糖水平,二氮嗪可通过抑制胰岛素释放控制低血糖的发作。)

质子泵抑制剂(PPI可用于控制胃泌素瘤引起的胃酸过度分泌相关症状)

转移性胰岛素瘤,可考虑使用依维莫司,依维莫司可改善胰岛素瘤和类癌综合征相关的症状。

血管活性肠肽瘤、胰高血糖素瘤、促肾上腺皮质激素瘤等其他类型的功能性胰腺NET,SSA可作为标准抗激素分泌治疗用药。

异位促肾上腺皮质激素瘤,可使用皮质醇合成或受体抑制剂(如美替拉酮或米非司酮)控制库欣综合征相关症状。

肽受体放射性核素治疗(PRRT)可改善部分类癌综合征患者的腹泻症状(应用PRRT后应尽快使用SSA预防短期症状加重)

2、抗肿瘤增殖治疗(控制肿瘤生长的治疗)

GEP-NEN的抗肿瘤增殖治疗药物主要包括:生物治疗药物(SSA、α干扰素);靶向治疗药物(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂依维莫司,抗血管生成的多靶点酪氨酸激酶抑制剂TKI如舒尼替尼和索凡替尼);化疗(细胞毒化疗药物);免疫检查点抑制剂治疗。

(1)生物治疗

用于胃肠胰NEN的生物治疗药物有SSA和IFN-α两种。

对于SSTR阳性(表达生长抑素受体)、生长缓慢且Ki-67指数≤10%的晚期胃肠胰NET,推荐使用SSA控制肿瘤生长。

IFN-α作为抗肿瘤增殖药物,目前应用较少,通常用于高分化NET尤其是小肠NET在其他治疗药物都无效或不适用时考虑使用。

(2)靶向治疗

目前指南推荐的靶向治疗药物主要是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂(依维莫司)、抗血管生成的多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI,舒尼替尼和索凡替尼)

依维莫司可用于胃肠NET,也可用于胰NET,舒尼替尼只用于胰腺NET中。

两个靶向药物均可作为Ki-67指数>10%或生长速度相对较快的G2级胰腺NET的首选治疗药物,其中依维莫司还可用于肠道NET。对于G3级胰腺NET,在使用化疗治疗失败后,也可尝试使用依维莫司或舒尼替尼进行抗肿瘤增殖治疗。

对于不表达生长抑素受体的NET,也可使用依维莫司(胃肠胰)和舒尼替尼(胰腺)作为首选抗肿瘤治疗药物。

功能性GEP-NEN,可考虑将SSA与依维莫司联用。对于进展期G1或G2级胃肠胰NET,也可采用TKI类抗血管生成靶向药物如舒尼替尼和索凡替尼治疗。对于化疗或未化疗过的进展期G1或G2级胰腺NET和明确进展的无功能性胃肠NET,推荐使用依维莫司治疗。

(3)化学治疗

化疗(细胞毒药物治疗)多用于晚期高分化胰腺NET和所有低分化的胃肠胰NEC。对于进展期胰腺NET和任一部位的G3级NET,均推荐采用化疗。对于分化良好、分级低、生长缓慢的胃肠NET,不推荐采用全身化疗;对于短期内快速进展或Ki-67指数接近于G2或G3级的胃肠NET(Ki-67指数为15%-20%),可考虑采用全身化疗。

对于晚期高分化(G1、G2)胰腺NET,推荐的化疗方案为链脲霉素为基础的化疗方案(国内尚无链脲霉素应用)和卡培他滨联合替莫唑胺(CAPTEM)的方案,可采用链脲霉素联合5-氟尿嘧啶、替莫唑胺单药或替莫唑胺联合卡培他滨的化疗方案。G1、G2级胰腺NET化疗的适用范围与靶向治疗的适用范围基本重叠,但对于G3级胰腺NET,化疗是首选治疗方案。

在高分化胃肠道NET中,化疗多在其他治疗方案失败后应用。对于G2或G3级胃肠NET,可采用替莫唑胺联合卡培他滨或奥沙利铂联合亚叶酸钙和5-氟尿嘧啶的化疗方案。

晚期胃肠胰NEC,铂类为基础的化疗方案(顺铂或卡铂联合依托泊苷)是一线化疗方案,治疗失败后二线治疗没有标准方案,可考虑使用FOLFIRI(氟尿嘧啶+左亚叶酸钙+伊立替康)、FOLFOX(氟尿嘧啶+左亚叶酸钙+奥沙利铂),或卡培他滨联合奥沙利铂或伊立替康的方案,或替莫唑胺单药或CAPTEM(卡培他滨+替莫唑胺)化疗方案。

(4)免疫治疗

既往已接受正规系统治疗但仍持续进展的NEC患者,如果存在高度微卫星不稳定性(MSI-H)、错配修复缺陷(dMMR)、高肿瘤突变负荷,可考虑尝试免疫检查点抑制制治疗(抗PD-1免疫治疗),比如K药。

得了胃肠胰神经内分泌肿瘤该如何治疗?有哪些治疗手段?

得了胃肠胰神经内分泌肿瘤该如何治疗?有哪些治疗手段?

(四)核素治疗

肽受体放射性核素治疗(PRRT)

多肽受体和类似物介导的放射性核素治疗(PRRT)属于核医学受体靶向治疗(核素治疗)。使用较多的是177Lu标记SSA-177Lu-68Ga-1,4,7,10-四氮杂十二烷-N,N,N,N-四乙酸-D-苯丙氨酸1-酪氨酸3-苏氨酸-8-奥曲肽(DOTA-TATE),主要用于晚期难治性、G1和G2级且SRI检查阳性的患者。

目前越来越多的研究认为,PRRT同样适用于SRI检查阳性、G3级的NET患者,但需与其他药物治疗联用。

高级别的研究证据显示,PRRT治疗小肠NET明确有效,指南明确推荐PRRT用于表达生长抑素受体的小肠NET,作为SSA或依维莫司治疗失败后的二线治疗。越来越多的回顾性研究提示,PRRT在非小肠来源的NET中也具有较好的疗效,因此,在生物治疗、靶向治疗和化疗失败后,可尝试使用PRRT。

注意:1、177Lu-DOTA-TATE治疗前需先行SRI检查,以明确全身肿瘤负荷和肿瘤表达SSTR的情况。2、PRRT治疗前需先停用SSTR类药物,治疗的同时需滴注保护肾脏的药物,治疗后需再次显像评估药物在病灶中的浓聚情况。3、一般177Lu-DOTA-TATE治疗3~5个疗程,疗程间隔6~12周。4、治疗过程中所导致的不良反应主要包括骨髓抑制、肝肾功能损伤,一过性且症状较轻,患者可以耐受。5、部分患者需与化疗药物同时使用。5、PRRT在欧美等国成为生物治疗、化疗、靶向治疗等内科治疗方法以外的重要选择,但我国目前仅少数医院开展临床研究和治疗尝试。

得了胃肠胰神经内分泌肿瘤该如何治疗?有哪些治疗手段?

综合参考资料:

1.胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治专家共识(2020·广州)[J].《中华消化杂志》,2021,41(2):76-87.

2.胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治最新国际指南解读[J]. 中华胃肠外科杂志,2021,24(10):843-848.

3.中华医学会外科学分会胰腺外科学组. 中国胰腺神经内分泌肿瘤诊疗指南(2020)[J]. 中国实用外科杂志,2021,41(6):601-617,632.

加硒教授微信:623296388,送食疗电子书,任选一本

分享到:更多 ()

评论 抢沙发

  • 昵称 (必填)
  • 邮箱 (必填)
  • 网址