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怀疑胃肠胰神经内分泌肿瘤需要做哪些检查进行确诊和分期?

如果临床怀疑胃肠胰NEN(GEP-NEN)的可能,接下来就是要想办法去明确诊断。诊断需要借助于实验室检查(俗称化验检查)、影像检查(俗称拍片)、内镜检查(胃镜、肠镜等)以及病理检查,最终的确诊靠病理检查(病理形态学、分级以及免疫组织化学染色),影像学检查还有可以用于明确肿瘤的分期和预后风险评估、疗效评价。

实验室检查

1、血清嗜铬粒蛋白A(CgA):是神经内分泌肿瘤最常用、最有临床意义的肿瘤标志物,可协助诊断、评估肿瘤负荷和疗效,特异度和灵敏度均为60-90%。

2、神经元特异性烯醇化酶(NSE):是高分化神经内分泌肿瘤的标志物,约30-50%的GEP-NEN患者NSE水平升高,对病情监测、疗效评估有一定意义。

3、5-HIAA:合并类癌综合征的NEN会释放大量5-羟色胺(5-HT),进一步代谢生成5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)。因此,测定24小时尿5-HIAA,是诊断类癌综合征的重要依据。根据诊断界值不同,5-HIAA诊断类癌综合征的灵敏度为68%~98%,特异度为52-89%。

4、功能性激素:如果怀疑功能性NET,可通过检测相应功能性激素(如胃泌素、胰岛素、胰高血糖素、血管活性肠肽、生长抑素等)来协助诊断。

常规影像学检查

包括CT、MRI和超声检查等,主要用于肿瘤的定位诊断、临床分期和判断肿瘤的可切除性以及疗效评价等。

1、CT:常规检查,应用广泛。肺部病变通常优先采用,是肺部病变的最佳成像方法;胃肠道病变建议优选多期增强CT检查。注意,CT对于最大径<1 cm的淋巴结转移和腹膜转移的诊断价值不高。由于多数NEN是富血供的肿瘤,在动脉期肿瘤会明显强化,这一特征对肿瘤的定性诊断具有很高的提示价值,所以只有没有造影剂禁忌,均推荐进行多期增强扫描。

小肠病变通常推荐CT或磁共振小肠造影检查(两种小肠成像检查的诊断价值相当)。疗效评估方面,CT和MRI检查都是主要以肿瘤大小变化为标准,但CT检查重复性好、可全身扫描等优势,一般被作为常规选择。

2、MRI:磁共振的优势是软组织分辨率高、无辐射、可多参数成像,因此也可作为NEN的优选检查,可用于肿瘤的定位、定性诊断以及判断可切除性等方面,特别是用于肝脏、胰腺、脑和骨骼等部位的病变更具有优势,对小病灶检出更加灵敏,推荐作为首选。

如前所述,多数NEN为富血供肿瘤,动脉期肿瘤会明显强化,这一特征对肿瘤的定性诊断具有很高的提示作用,所以,只要是没有造影剂禁忌,均推荐进行多期增强扫描。使用肝细胞特异性对比剂可以提高肝转移瘤的检出率。

3、超声:包括超声造影、超声内镜、术中超声。对于CT或MRI检查未能检出的肝脏病灶,可考虑超声造影或术中超声。经胸超声心动图是诊断类癌心脏病的首选影像检查方法。超声检查还是甲状腺和甲状旁腺病变首选的影像学常规检查方法,在协助诊断多发性内分泌肿瘤(MEN)1和MEN2中具有重要价值。

分子影像学检查

NEN分子影像学检查常用方法有两种:一种是18F-氟代脱氧葡萄糖(18F-FDG)正电子发射计算机体层显像(PET/CT);另一种是生长抑素受体显像(SRI)。

1、18F-FDG PET/CT是非特异肿瘤的显像方法,适用于所有肿瘤(当然也包括NEN),反映肿瘤的恶性程度与增殖速度(正相关),国内已普遍开展。

2、SRI是NEN的特异显像方法,病灶浓聚显像药物程度与NEN细胞表面生长抑素受体(SSTR)数量有关。SRI又分为单光子发射计算机断层成像(SPECT)和PET/CT两种显像方法,分别使用99mTc和68Ga(18F)标记生长抑素类似物(SSA),PET/CT灵敏度明显高于SPECT。

SRI欧美普遍开展,国内仅少数医院开展。一些特殊的NET比如胰岛素瘤的SSTR表达率很低,导致SRI诊断胰岛素瘤灵敏度低,目前主要依靠胰高血糖素样肽1和二羟基苯丙氨酸(DOPA)受体显像剂进行诊断,相应的显像剂分别为68Ga-艾塞那肽(Exendin-4)和18F-DOPA,诊断准确度达90%以上。

3、通常将18F-FDG PET/CT与SRI联合应用,以全面评估NEN的SSTR表达和恶性程度,并进行准确分期。

消化内镜检查

1、消化内镜检查在GEP-NEN的定位和定性诊断中具有重要作用。对于胃肠NEN来说,内镜检查非常关键,通过内镜直视下观察以及可疑病灶的活组织检查(活检)可以明确病理组织学诊断。

2、超声内镜对胃肠道NEN尤其有价值,它既可以清晰地呈现消化道管壁的层次构成、病灶大小、起源位置、侵犯深度与面积、腔外血管与周围淋巴结转移情况,又可以对可疑病灶进行穿刺活检以获取病理组织学诊断。

同样,超声内镜对胰腺NEN,既可清晰观察胰腺及其周围情况,并可应用细针穿刺抽吸活检术进行病理诊断,从而实现胰腺NEN的定位和定性诊断,超声内镜对于胰腺NEN的诊断准确度可高达98%,灵敏度为87.2%,特异度98%。

相比CT、MRI和SRI检查,超声内镜检查在胰腺微小病灶(最大径2-5mm)的识别方面表现优异。超声内镜检查尤其能定位胃泌素瘤和胰岛素瘤,对胰头部的灵敏度较高,对胰尾部的灵敏度则较低。

术前定位方面,超声内镜探测胰腺头部病变的准确度100.0%,对胰腺体尾部病变定位的准确度92.5%。在MEN1患者中,超声内镜在胰腺病灶检出方面优于CT、MRI、SRI、CT联合SRI、MRI联合SRI,以及CT联合MRI和SRI检查,既可观察胰腺内的病灶,又可观察病灶与血管、胰腺导管的距离,在结合细针穿刺活检时还可评估Ki-67指数。

病理诊断

病理检查是确诊GEP-NEN的必备手段,病理报告需涵盖形态学、分级和免疫组织化学染色,有时基因突变检测可辅助肿瘤分类及分级。

1、推荐WHO 2019年发布的第5版分类和分级标准对GEP-NEN进行分类和分级,采用核分裂象计数和(或)Ki-67指数两项指标评估细胞的增殖活性。

2019年世界卫生组织(WHO)对胃肠胰NEN分类及分级系统重新进行定义:根据肿瘤形态学,NEN分为高分化的NET、低分化的NEC(包括大细胞和小细胞NEC)和混合型神经内分泌-非神经内分泌肿瘤(MiNEN)。

高分化的NET根据增殖程度,分为:

G1级NET[核分裂象<2/10高倍视野(HPF)和(或)Ki-67指数≤2%]

G2级NET[核分裂象2~20/10HPF/和(或)Ki-67指数3%~20%]

G3级NET[核分裂象>20/10HPF和(或)Ki-67指数>20%]

当G3级NET与NEC难以鉴别时,可进行基因突变检测,NEC往往具有P53基因突变和(或)RB基因缺失,胰腺NET可能存在MEN1、ATRX、DAXX基因突变。对于无法进行生长抑素受体显像的患者,可进行生长抑素受体免疫组化检测,部分患者还需进行相应激素的免疫组化检测,以指导后续的患者管理。

2、免疫组织化学检测:

(1)绝大多数胃肠胰NEN表达CgA和/或Syn,因此,诊断GEP-NEN必做的免疫组化检查项目包括上皮标记(如CK、CK8/18等)以及突触素(Syn)、CgA检测。但少数情况下,在低分化的NEC中,这两个标志物可能不表达。

(2)诊断GEP-NEN推荐选做的免疫组织化学检查项目包括SSTR2、O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)。

(3)如若根据病理形态和细胞增殖指数难以分级,诊断困难,可采用免疫组化检测p53(TP53)、RB1、死亡结构域相关蛋白(death domoin associated protein, DAXX)、α地中海贫血伴智力低下综合征X连锁(α thalassemia mental retardation syndrome X-linked, ATRX)蛋白表达,可以协助确定分化良好的NET,G3级或分化较差的NEC:分化良好的神经内分泌肿瘤预期表型为TP53(-)、RB1(+)、DAXX(+/-)、ATRX(+/-);分化较差的神经内分泌癌预期表型为TP53(+)、RB1(-)、DAXX(+)、ATRX(+)。

(4)对于胰腺NEN,推荐进行特定激素(如胰岛素、生长抑素、胰高血糖素、胃泌素等)测定。

基因检测

遗传相关性NEN仅约5%左右,但诊断仍应考虑遗传相关的可能性,尤其是胰腺NET。ESMO指南推荐对于多发内分泌肿瘤(如同时有甲状旁腺亢进和(或)垂体肿瘤)、具有NEN家族史或相关疾病、具有疑诊遗传性疾病的特征以及年轻的(<40岁)胃泌素瘤患者,均应进行致病基因检测以排除遗传性疾病。

NCCN指南推荐略有不同,对于所有胃泌素瘤,包括十二指肠或胰腺胃泌素瘤或伴有2型胃NET的患者,均推荐进行致病基因检测。

分期

目前GEP-NEN分期采用的是2017年第8版美国癌症联合委员会(AJCC)TNM分期标准。高分化NET的TNM分期,AJCC采纳ENETS(欧洲神经内分泌肿瘤学会)提出的分期标准,低分化NEC则采用相应部位腺癌的分期标准,比如胰腺神经内分泌癌(pNEC)采用胰腺癌的相应标准进行分期。

准确的分期依赖于完善的影像学检查,主要包括核医学相关检查、CT、MRI和超声等。各种检查具有各自的应用范围,各有优劣势,可以互为补充。

综合参考资料:

1、中华医学会外科学分会胰腺外科学组. 中国胰腺神经内分泌肿瘤诊疗指南(2020)[J]. 中国实用外科杂志,2021,41(6):601-617,632.

2、胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治专家共识(2020·广州)[J].《中华消化杂志》,2021,41(2):76-87.

3、胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治最新国际指南解读[J]. 中华胃肠外科杂志,2021,24(10):843-848.

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