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EGFR-TKI OS获益之路 | 循证成就标准

*仅供医学专业人士阅读参考
奥希替尼是目前在EGFR突变晚期NSCLC患者中唯一*具有OS获益的EGFR-TKI单药。

总生存期(OS)是指从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间,现阶段晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗目标是尽可能延长患者的生存期,提高生活质量,减轻患者痛苦,使晚期NSCLC变为慢性病。进一步延长OS,不仅是患者和医生最关心的问题,也是评估肿瘤临床获益的“金标准”。
 
在延长OS的探索征程中,表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)从第一代发展到第三代,不断取得突破。奥希替尼是目前*唯一一个在晚期EGFR突变NSCLC中获批一线治疗适应症的三代EGFR-TKI,它开创了EGFR-TKI 能够让这类患者OS获益的先河,且安全性良好,达到了真正让晚期患者活得更久、活得更好的目的。

一/二代EGFR-TKI一线治疗均未取得OS的显著获益

目前已上市的一代EGFR-TKI包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼,尽管多项III期研究奠定了一代EGFR-TKI一线治疗的地位,且相比化疗均能显著延长无进展生存期(PFS),但与对照组比较OS均没有显著获益[1]

 
随后,第二代EGFR-TKI也进行了相应探索,在LUX-LUNG 7研究[2]中,阿法替尼相比吉非替尼,中位PFS显著延长0.1个月(11.0个月 vs 10.9个月,HR=0.73,95%CI 0.57-0.95),但中位OS无显著获益(27.9个月 vs 24.5个月,HR=0.86,95%CI 0.66-1.12)。

 
并且在安全性方面,阿法替尼组41.9%的患者因不良反应需要调整剂量,而吉非替尼组仅为1.9%。ARCHER 1050研究[3](排除脑转移)采用了达可替尼对比吉非替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC,结果显示中位PFS(14.7个月 vs 9.2个月,P<0.0001)和中位OS(34.1个月 vs 26.8个月,P =0.0155)均显著延长,但因研究采用了“序贯多重检验”的统计学策略,即在PFS显著获益的前提下才进行次要研究终点——客观缓解率(ORR)的检验,ORR显著获益后再进行最终的OS检验。
 
该研究中ORR(75% vs 72%,P=0.4234)没有获得统计学差异。因此,尽管OS较对照组延长了7.1个月,但按统计学的“游戏”规则,后续的OS也没有统计学意义[4]。此外,在安全性方面,达可替尼组66.5%的患者因不良反应调整用药剂量,而吉非替尼组仅为8%。

奥希替尼疗效及安全性经过大型Ⅲ期临床试验确证

APOLLO是一项Ⅱ期单臂研究,在今年的ESMO大会上公布了最新的OS数据[5],研究设计为第三代EGFR-TKI阿美替尼用于EGFR-TKI经治且疾病发生进展的EGFR T790M突变晚期NSCLC患者的二线治疗。

 
众所周知,新药开发临床试验有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ这4个分期,其中,Ⅱ期临床试验,是治疗作用摸索阶段。其研究目的是进一步验证小规模的受试者对试验药物的有效性和安全性,以评估试验中风险与利益的关系,为III期药物试验方案提供数据依据。

 
而Ⅲ期临床试验,具体而言是新药上市前最具有决定性的试验阶段,该阶段的设计必须遵循常规医学治疗实践标准,属于治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对预期适应证患者的治疗作用和安全性,并为利益与风险关系的评估提供依据,最终为药物注册申请获得标准提供充分的依据。
 
试验一般是具有足够样本量的随机盲法对照试验[6,7]。Ⅱ期单臂临床试验规模较为受限,针对其疗效做出结论性的评判或许为时过早,尚需进一步临床研究验证。

 
AURA3[8]是一项在EGFR突变NSCLC二线治疗领域获得确证性疗效与安全性的Ⅲ期临床试验,研究共纳入419 例一线EGFR-TKI治疗失败并且组织活检、经中心实验室确认为T790M突变阳性的患者(允许纳入稳定的脑转移患者)。主要研究终点为研究者评估的PFS,数据敏感度通过盲态独立中心审核(BICR)加以确认。

 
结果表明,奥希替尼相比含铂双药化疗,能显著改善患者的中位PFS(10.1个月 vs 4.4个月,HR=0.3,P<0.001),疾病进展或死亡风险降低70%。基于该突破性获益,AURA3研究重磅发表于《新英格兰医学杂志》(NEJM)。在最终公布的OS结果中[9],奥希替尼能为亚裔患者带来长达30.2个月的中位OS。

奥希替尼是目前在EGFR突变晚期NSCLC患者中唯一*具有OS获益的EGFR-TKI单药

奥希替尼在NSCLC治疗领域的应用价值绝不局限于二线治疗,作为目前唯一*获批一线适应证的第三代EGFR-TKI,其在EGFR突变NSCLC一线治疗领域的表现更是可圈可点。

 
这主要是基于国际多中心、随机、双盲的Ⅲ期FLAURA研究成果,该研究旨在评估奥希替尼对比吉非替尼或厄洛替尼的标准治疗方案在既往未经治疗且EGFR突变晚期NSCLC患者中的有效性和安全性。
 
主要终点为根据RECIST v1.1研究者确认的PFS,关键次要终点为OS及CNS-PFS(数据截止时间为2019年6月25日)。
结果表明,主要终点PFS获得阳性结果,奥希替尼组的中位PFS长达18.9个月,显著优于对照组的10.2个月(HR=0.46,95%CI 0.37-0.57,p<0.001),并且奥希替尼在所有亚组均有一致的获益趋势。该数据首次公布于2017年美国临床肿瘤学会(ASCO),就获得了轰动性的反响,研究成果同步发表于NEJM[10]

图1. FLAURA研究PFS获益
在关键次要终点OS方面,2019年ESMO公布了奥希替尼的最终OS数据[11],奥希替尼的中位OS长达38.6个月,显著优于对照组(38.6 vs 31.8个月,HR=0.799,P=0.0462)。
 
值得关注的是,FLAURA研究允许交叉,对照组65%的患者接受了二线治疗,其中47%的患者选择了奥希替尼,在部分对照组患者也能获得较好治疗的情况下,奥希替尼治疗组还能有如此高的OS获益,其疗效着实令人称赞。
 
作为首个EGFR-TKI单药一线治疗EGFR突变NSCLC,OS能超过3年的临床试验,FLAURA研究的这项成果一经披露,同样引发了广泛的关注及热议,且研究数据再次成功刊登于NEJM。

图2. FLAURA研究OS获益

在关键次要终点CNS-PFS方面,奥希替尼组相比标准治疗组也有显著优势(NR vs 13.9个月,HR=0.48,95%CI 0.26-0.86,P=0.014)。且与标准治疗相比,奥希替尼组患者发生CNS进展和CNS新发病灶导致的进展更少。

 
 
在其他次要终点方面,奥希替尼组的ORR高达80%,疾病控制率(DCR)高达97%,缓解持续时间(DoR)长达17.2个月,同样表现不俗。在安全性方面,奥希替尼组治疗3年仍在研究阶段的患者比例更高(28% vs 9%)。并且与标准EGFR-TKI相比,≥3级不良事件发生率更低。

 
其中,≥3级AST升高和≥3级ALT升高的发生率均不超过1%,再次提示奥希替尼具有较低的肝毒性;并且未发生CK增高的不良事件。基于此良好的疗效和安全性特点,奠定了奥希替尼一线标准治疗地位。
 
 
不仅如此,FLAURA中国队列研究[12]中,奥希替尼组的PFS(17.8个月 vs 9.8个月)及OS(33.1个月 vs 25.7个月)获益与意向治疗(ITT)人群一致,该队列研究为奥希替尼一线治疗中国EGFR突变晚期NSCLC患者增添了有力的支持证据。目前,奥希替尼已获得国内外权威指南一致推荐[13-15],成为EGFR突变晚期NSCLC一线优选方案。

图3. FLAURA中国队列PFS及OS获益
AENEAS[16]研究中,阿美替尼的中位PFS相比第一代EGFR-TKI有显著优势,但是OS尚未成熟。
 

尽管还没有头对头比较研究,但是通过现有研究数据分析,FLAURA研究中奥希替尼的数据成熟度为25%时,OS的HR=0.63,P=0.007,由于允许对照组进展后交叉使用奥希替尼,随着OS成熟度的升高,OS获益会被稀释,最终奥希替尼中位OS的HR=0.80,P=0.046,仍具统计学差异。
 
而AENEAS研究中阿美替尼的数据成熟度为29%时,OS的HR=0.82,P=0.28,最终的OS能否获益有待研究结果的公布才能揭晓。且AENEAS研究中携带L858R突变患者的比例(34.6%)低于既往研究中国晚期EGFR突变的NSCLC患者(45.4%-49%)[12,17],并不能真正代表中国人群。
 
此外,在安全性方面,AENEAS研究中CK升高以及发生率相对较高的肝功能损伤非常值得关注。

总的来说,奥希替尼一线治疗是目前唯一*OS显著获益的EGFR-TKI,突破了既往EGFR突变NSCLC一线治疗史上无OS获益的困境,具有重要的里程碑意义。
专家简介

杨振华 教授

医学博士,主任医师,副教授,硕士生导师

南京市第一医院呼吸与危重症学科 副主任

江苏省医师协会呼吸分会肺癌学组成员

中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员

江苏省免疫学会转化医学专业委员会委员

专注于胸部肿瘤、肺部结节的诊断与治疗

承担或参与国家自然基金、江苏省、南京市级课题多项

发表SCI引用论著及国家级核心期刊20余篇

专家简介

高雯 副教授

江苏省人民医院 肿瘤科

副主任医师、硕士生导师

江苏省“十三五科教强卫工程” 医学重点人才

江苏省第五期“333高层次人才”

江苏省六大人才高峰

南京医科大学优秀中青年学科(学术带头人)

江苏省医学会肿瘤学分会青年委员会 副主任委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)中青年专家委员会 委员(肺癌学组)

江苏省免疫学会青年工作委员会 常务委员

江苏省抗癌协会微创治疗青年委员会 委员

江苏省免疫学会区域和移植委员会 委员

江苏省免疫学会转化医学专业委员会肿瘤诊疗多学科协作组 委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)翻译小组 成员

国际肺癌研究学会IASLC 会员

美国M.D. Anderson癌症中心访问学者。

审批编号CN-86674 过期日期2022-4-30

*材料由阿斯利康提供,仅供医疗卫生专业人士参考

参考文献:
 

[1].Recondo G, Facchinetti F, Olaussen KA, et al. Making the first move in EGFR-driven or ALK-driven NSCLC: first-generation or next-generation TKI? Nat Rev Clin Oncol. 2018 Nov;15(11):694-708.
 
[2].Park K, Tan EH, O’Byrne K, et al. Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open-label, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016 May;17(5):577-89.

 
[3].Mok TS, Cheng Y, Zhou X, et al. Improvement in Overall Survival in a Randomized Study That Compared Dacomitinib With Gefitinib in Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer and EGFR-Activating Mutations. J Clin Oncol. 2018 Aug 1;36(22):2244-2250.

 
[4].https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-dacomitinib-metastatic-non-small-cell-lung-cancer.

 
[5].1208P – Final results of APOLLO study: Overall survival (OS) of aumolertinib in patients with pretreated EGFR T790M-positive locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC).2021ESMO.
 

[6].范大超. 临床试验过程的分类及分期[J]. 中国处方药, 2009(08):48-49.
 

[7].王静. 我国药物临床试验现状与对策研究[D]. 重庆医科大学.
 

[8].Mok TS, Wu Y-L, Ahn M-J, et al. Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640.
 

[9].Papadimitrakopoulou VA, Mok TS, Han JY, et al. Osimertinib versus platinum-pemetrexed for patients with EGFR T790M advanced NSCLC and progression on a prior EGFR-tyrosine kinase inhibitor: AURA3 overall survival analysis. Ann Oncol. 2020 Nov;31(11):1536-1544.
 

[10].Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125.
 

[11].Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50.
 

[12].Cheng Y, He Y, Li W, et al. Osimertinib Versus Comparator EGFR TKI as First-Line Treatment for EGFR-Mutated Advanced NSCLC: FLAURA China, A Randomized Study. Target Oncol. 2021 Mar;16(2):165-176.
 
[13].Ettinger DS, Wood DE, Aisner DL, et al. NCCN Guidelines Insights: Non-Small Cell Lung Cancer, Version 6.2021.
 

[14].Planchard D, Popat S, Kerr K, et al; Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up.
 

[15].中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南2021.
 

[16].Randomized phase III trial of aumolertinib (HS-10296, Au) versus gefitinib (G) as first-line treatment of patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) and EGFR exon 19 del or L858R mutations (EGFRm).2021ASCO. Abstract 9013.
 

[17].Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med. 2009 Sep 3;361(10):947-57.

*此文仅用于向医学人士提供科学信息,不代表本平台观点

 

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