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如何快速扼杀失控的乳腺癌细胞,阻止癌症复发?

人的身体就是一个超级大的工厂,工厂里有血液运输部、消化工程部、代谢统筹部……每个细胞在每一个分部里各司其职,兢兢业业地完成自己的职责。

而作为癌细胞的我,一开始也是亿万群体中的一份子。一开始,我同所有细胞一致,都是正常的细胞,像流水线一般循环往复认真执行自己的工作。

可突然有一天,我发现我开始与身边的其他细胞不一样了,我变得越来越丑陋。我不知怎么地逐渐脱离了身边兄弟们的正常轨道,开始出现分裂,从1个变成2个,2个变成4个,没完没了地就这样倍增了。

图片来源:摄图网

我失控了,开始疯狂增长,直到累积到了10亿个以上,我变成了一个大大的肿块,在身体里“翻云覆雨”才让人类意识到了我的存在。

CDK4/6抑制剂

双重抑制,阻止分裂

在消灭我的道路上人类从来未曾停止探索:手术切除,化疗消灭等等方法确实令我措手不及,更重要的是她们在我疯狂分裂的过程中发现了一个重要节点,也就是细胞周期蛋白依赖激酶(CDKs)和细胞周期蛋白(Cyclins),这两个家伙控制着细胞分裂的周期的正常进行,但是在癌细胞中就十分容易失控,助长异常分裂[1]。

与此同时,她们发现CDK家族中CDK4和CDK6是某些特定细胞增殖时的好帮手——比如我,激素受体阳性的乳腺癌细胞。这本是我埋藏的秘密,现在居然被发现了!

通过这个重要信息,人类发明出了一个新武器——CDK4/6抑制剂,可以打断细胞分裂时的一个重要过程(G1期-S期),阻止了我的快速繁衍!同时还可以激活抗肿瘤免疫,控制代谢功能和调节转录水平。

图片来源:CSCO

CDK4/6抑制剂和ER信号还有双重抑制作用,因此对于激素受体阳性分型的我们,一旦看到它和内分泌药同时出现,恨不得马上走的远远的。

现在CDK4/6抑制剂家族已经不断壮大,已经有三款药物获批上市,她们分别是:Palbociclib(哌柏西利,商品名:爱博新)、Abemaciclib(阿贝西利,商品名:唯择)、Ribociclib。

这三类CDK4/6抑制剂的出现,折磨的我们死去活来,显著改善了激素受体阳性乳腺癌患者的预后,接下来让我为大家简单的介绍一下这三个好兄弟。

CDK4/6抑制剂三分天下,谁是赢家?

哌柏西利

哌柏西利是全球首个用于激素受体阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的CDK4/6抑制剂与芳香化酶联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。

哌柏西利联合内分泌治疗,共同阻断ER通路的上游和下游组件,抑制肿瘤细胞增殖。问世以来,在乳腺癌治疗领域逐渐显现出多方面临床优势,且无论是一线治疗还是二线治疗,都能给患者带来显著OS获益。

2021版CSCO乳腺癌诊疗指南更新当中,已经将氟维司群+阿贝西利(1A) 和氟维司群+哌柏西利(2A)作为晚期解救治疗的Ⅰ级推荐[2]。

阿贝西利

阿贝西利成为第一个也是唯一一个在高风险HR+/HER2-早期乳腺癌患者中证明改善IDFS的CDK4/6抑制剂。也就是说,阿贝西利无论是早期还是晚期、转移性乳腺癌,患者都能从中获益

MONARCH plus研究结果证实,阿贝西利联合非甾体芳香化酶抑制剂使HR+, HER2-晚期乳腺癌女性无疾病进展生存期(PFS)得到显著改善;阿贝西利联合氟维司群相比单药氟维司群治疗延长中位PFS 5.88个月[3]。

MONARCH E 研究结果表示:接受阿贝西利 + 内分泌治疗联合疗法的患者侵袭性无病生存期( IDFS) 具有统计学上的显著改善,将患者复发风险降低 36%。与标准内分泌疗法辅助治疗相比,联合疗法组的 IDFS 事件发生率绝对获益在 3 年内为 7.1%[4]。

阿贝西利本次的研究结果在乳腺癌治疗中具有里程碑作用,也是一个非常重大的突破,为HR +/HER2 -乳腺癌患者开辟了辅助治疗的一个重要方式。

最后,我们要了解的是CDK4/6抑制剂的另一款药物–玻马西尼。

Ribociclib

虽然Ribociclib暂未在国内上市,但它已经在2017年9月获美国FDA批准上市,用于绝经后激素受体(HR)阳性HER2阴性晚期或转移性乳腺癌。

“人不在江湖,但江湖上都是他的传说”,用这句话形容它的存在再适合不过。

在一项纳入了225名晚期难治性、至少对2种治疗方案失败的癌症患者的大型实验中,其中入组了47名乳腺癌患者接受玻马西尼治疗,其有效率为23%疾病控制率为70%,而激素受体阳性的患者有效率更高,最高可达到36%;激素受体阳性、HER2阴性的患者的临床获益率达到64%;起效的患者,平均维持时间为13.4个月。

CDK4/6抑制剂的出现,标志着HR+乳腺癌患者辅助内分泌+时代的已经来临!我们期待玻马西尼早日在中国获批,让“三兄弟”在我国齐头并进,挽救更多乳腺癌患者的生命。

CDK4/6抑制剂

最佳搭档,花落谁家?

CDK4/6抑制剂与内分泌联合治疗已是临床上常见的组合方式,当患者对内分泌治疗全面耐药之后,仅仅通过一个靶点或靶向药物去逆转耐药是很困难的。那么该选择哪种组合更好?芳香化酶抑制剂(AI)还是氟维司群?

在晚期乳腺癌患者中,氟维司群对于芳香化酶抑制剂(AI)治疗过而在雌激素受体上产生ESR1突变、对AI耐药的患者依然有效。因此,激素受体阳性乳腺癌患者的晚期一线治疗中,氟维司群的作用是优于芳香化酶抑制剂的。

在联合CDK4/6抑制剂的治疗中氟维司群是否延续了这个优势呢?

PARSIFAL研究是在2015年7月30日至2018年1月8日进行的一项国际、随机、开放性、2期临床研究。受试者为既往未接受过转移性治疗且符合内分泌敏感标准的激素受体阳性、ERBB2阴性晚期乳腺癌患者。按1:1比例随机接受哌柏西利 + 氟维司群或来曲唑治疗。

结果显示:氟维司群+哌柏西利和来曲唑+哌柏西利组的客观缓解率(46.5%vs50.2%)和3年总生存率(79.4%vs 77.1%)没有显著差异。

尽管氟维司群+哌柏西利表现出了显著的抗肿瘤活性,在单独使用时,氟维司群的表现也更优于来曲唑,但从该随机临床试验中发现与来曲唑+哌柏西利组合相比疗效其实无明显差异性

看来联合治疗的道路还在继续探索中,究竟谁才会是最佳搭档,还需要未来科学家们不断的研究才能发现。

现如今CDK4/6抑制剂在激素受体阳性乳腺癌的晚期治疗中占据主导地位,让更多复发转移的激素受体阳性乳腺癌患者有药可用。在早期乳腺癌的治疗中阿贝西利也让大家看到了新希望。

我们也期待未来在新辅助治疗阶段能看到CDK4/6家族的出现为更多的乳腺癌患者带来保乳的又一选择!科学在不断进步,药物在继续更新,都在为乳腺癌患者拥有更好的治疗预后不断努力中!

封面图片来源:稿定设计

 

 

参考来源:

[1]https://medicalxpress.com/news/2019-08-comparison-similar-frontline-breast-cancer.html

[2]2021版 BC CSCO指南

[3]Di Leo Angelo,Jerusalem Guy,Petruzelka Lubos et al. Final overall survival: fulvestrant 500 mg vs 250 mg in the randomized CONFIRM trial.[J] .J. Natl. Cancer Inst., 2014, 106: djt337.

[4]Harbeck N, Rastogi P, Martin M, et al. Adjuvant Abemaciclib Combined With Endocrine Therapy for High-Risk Early Breast Cancer: Updated Efficacy and Ki-67 Analysis From the monarchE Study. Ann Oncol. 2021 Sep 29;S0923-7534(21)04494-X. doi: 10.1016/j.annonc.2021.09.015.

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