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研究速递 | 局限期小细胞肺癌放化疗后双免巩固与单纯观察

近日,ANNALS OF ONCOLOGY发布了II期 ETOP/IFCT 4-12 STIMULI试验结果。

一、研究背景
局限期小细胞肺癌(LD-SCLC)目前标准治疗模式为同步放化疗后进行预防性颅照射(PCI),其5年总生存率(OS)仅为25-33%。CASPIN研究及IMpower 133 研究表明PD-L1单抗联合化疗可以改善广泛期小细胞肺癌的生存。免疫药物的后线治疗小细胞肺癌也取得良好临床获益。
 
但Nivolumab联合或不联合Ipilimumab 作为一线化疗后的维持治疗或作为二线治疗,并没有比标准治疗带来更多临床获益。

CheckMate 032研究是一个多中心、开放、I-II期研究,评估纳武利尤单抗单药或联合伊匹木单抗治疗经治晚期实体瘤。
 
其中,在SCLC非随机队列中,有可管理的安全性和持久的疗效。这些结果引发了CheckMate 451和II期STIMULI研究分别探索双免巩固治疗在ED-SCLC和LD-SCLC中的作用。

二、方法
STIMULI试验是一项1:1的随机II期试验,旨在证明LS-SCLC同步放化疗及PCI后双免巩固治疗对比单纯观察的优势。巩固免疫治疗包括4个周期的Nivolumab(1mg/kg,Q3W)和Ipilimumab(3mg/kg,Q3W),然后进行Nivolumab单药治疗(240mg,Q2W),长达12个月。该试验由于入组缓慢,试验提前关闭,以无进展生存期(PFS)作为唯一的主要研究终点。

三、结果
在222例患者中,153例被随机分组(78:实验组;75:观察组)。在随机患者中,中位年龄为62岁,60%为男性,34%/65%为当前/前吸烟者,31%/66%为PS 0/1。

 
截至2020年5月25日(中位随访22.4月),实验组观察到40例(51.3%)PFS事件,中位PFS 10.7月(95%CI:7.0-不可估计);观察组为42例(56%)PFS事件,中位PFS 14.5月(95%CI:8.2-NE),HR=1.02(95%CI:0.66-1.58),双侧p=0.93。
 
随访12个月时,实验组PFS率为48.1% (95%CI: 36.1%-59.0%),观察组PFS率为52.8% (95%CI: 40.9%-63.5%),而24个月时,这一趋势逆转,PFS率分别为43.2%(30.9%-55.0%)和40.3%(28.3%-51.9%)。

在所有亚组之间PFS无差异。仅患者PS 1患者和bid放疗的患者的疗效较好 (交互p=0.022和0.096)。

 
更新随访时(2021年6月3日;中位随访时间:35个月),实验组未达到中位OS(95%CI:24.1-NE),观察组OS为32.1个月(95%CI:26.1-NE)。HR 0.95(0.59-1.52),p=0.82。实验组中OS并未显著延长 (HR=0.95; 95%CI: 0.59-1.52; p=0.82)。

 
在两种分层因素的预计划亚组分析中,在不同放疗方案之间检测到有差异的OS获益,在每日接受两次放疗的患者中,双抗的获益更高(交互作用p=0.010),而在FDG-PET-CT分类中没有观察到这种影响。探索性分析显示,基于PS的差异效应(0 vs 1), PS 1患者的明显获益更高(交互p<0.001< span=\”\”>)。


在实验组中,停止治疗的中位时间仅为1.7个月。实验组98.7%的患者和观察组86.7%的患者经历过任何级别的AE,而实验组96.2%的患者至少经历过一次与治疗相关的AE。在实验组中,≥3级任意原因AE的患者比例为61.5%(特别是与治疗相关的患者占51.3%),而在观察组中为25.3%。超过一半(55.1%)的实验组患者出现AEs导致治疗中断。

 
治疗相关死亡发生4例(5.1%)(肠梗阻1例,肺部感染1例,肺炎2例),而在观察组中有1例(1.3%)死亡(未说明死亡原因)。最常见的AE为疲劳和厌食,分别占38.6%和31.24.2%。

四、结论
STIMULI试验中双免巩固治疗未能改善PFS。与毒性治疗相关的短期治疗和停止治疗可能会影响疗效结果。


Take-home message:
•该试验首次比较了Nivolumab和Ipilimumab双免巩固与标准化疗和PCI后单纯观察的有效性。
•积极治疗时间较短,停用Nivolumab和Ipilimumab的中位时间小于2个月。•PFS和OS对免疫治疗巩固的观察没有改善。
•每日两次放疗(相对于每日一次)、女性和ECOG PS 1 的患者有更高的OS获益。

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