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伏美替尼一线治疗晚期肺癌III期研究达主要终点

*仅供医学专业人士阅读参考

三代EGFR-TKI一线治疗PFS突破20个月?
今天,我国原研的第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)艾弗沙(甲磺酸伏美替尼,以下简称“伏美替尼”)一线治疗EGFR敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的全国多中心、随机对照、双盲的III期临床研究(FURLONG)揭盲,数据结果显示研究达到PFS主要终点,相比一代EGFR-TKI吉非替尼治疗对照组,伏美替尼治疗组显示了具有显著统计学意义和临床意义的无进展生存(PFS)获益。该研究的具体数据结果将在未来的国际学术大会上正式公布。

01

EGFR敏感突变NSCLC一线治疗仍有不足

EGFR-TKI类靶向治疗药物已成为EGFR敏感突变晚期NSCLC的标准一线治疗,包括一代、二代和三代EGFR-TKI类药物皆获得我国权威肺癌诊疗指南推荐。

《中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南(2021版)》推荐的晚期肺癌靶向治疗[1]
三代EGFR-TKI克服一代和二代药物治疗后出现的EGFR T790M突变,而且对于治疗CNS转移肺癌也显示很好的疗效,所以,,三代药物带来的无疾病进展生存(PFS)获益和总生存(OS)获益都要优于第一代药物,中位PFS延长8.7个月(18.9个月 vs. 10.2个月,HR=0.46),总生存期延长6.8个月(38.6个月 vs. 31.8个月,HR=0.80[2]、[3]
三代EGFR-TKI奥希替尼(蓝线)一线治疗比一代EGFR-TKI(红线)带来更大的生存获益[2][3]
但是,奥希替尼一线治疗EGFR外显子21 L858R经典突变亚组,以及治疗中国CNS转移患者人群亚组的OS获益都并不显著,其疗效皆有待进一步的临床研究来证实。

FLAURA研究整体人群(A)和中国人群(B)的亚组分析[3]、[4]

而且,三代EGFR-TKI相比一代和二代EGFR-TKI治疗中国人群的无疾病进展生存(PFS)时间也尚未能翻倍突破20个月。相比三代间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂类药物带来至少两倍于一代ALK抑制剂的PFS数据结果[5],三代EGFR-TKI仍有很大的疗效上升空间。
三代ALK-TKI治疗ALK突变阳性NSCLC(A),以及伴随CNS转移ALK突变阳性NSCLC(B)相比一代ALK-TKI带来>2倍显著PFS获益

FURLONG研究的主要研究者,国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授指出,EGFR基因敏感突变NSCLC患者一线治疗仍存未被满足的需求;随着未来FURLONG研究具体数据的公布,将再次验证伏美替尼治疗晚期肺癌的良好疗效和安全性,为EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者提供一线治疗的新选择

02

伏美替尼及其代谢产物的高度选择性带来独特临床优势

伏美替尼是治疗晚期肺癌的第三代EGFR-TKI类药物,是我国原研的国家1类创新药。今年3月伏美替尼在国内获批用于治疗既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展,并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者,推荐每日剂量为80mg。该获批适应症分别被写入《IV期原发性肺癌中国治疗指南(2021年版)》[6]和《肺癌脑转移中国治疗指南(2021年版)》[7]

甲磺酸伏美替尼今年3月获批治疗晚期肺癌
在结构上,伏美替尼创新性引入三氟乙氧基吡啶结构,使其原型药物及主要代谢产物(AST5902)均有较高抗肿瘤活性,而且两者都能“入脑”并显示颅内抗肿瘤活性。今年3月27日,《柳叶刀·呼吸医学》(The Lancet Respiratory Medicine,影响因子25.094)在线全文发表了伏美替尼治疗EGFR T790M突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的Ⅱb期临床研究结果(NCT03452592)[8]

伏美替尼的IIb研究纳入了ECOG PS评分2分(4%)和原发性T790M突变(3%)患者,L858R突变(38%)和基线CNS转移(48%)的患者比例相对较高;既往接受1/2/≥3线系统治疗的患者分别为74%/17%/6%。伏美替尼治疗的客观缓解率(ORR)达到74%,疾病控制率(DCR)高达94%,中位无进展生存期(PFS)9.6个月,中位总生存时间(OS)尚未达到。

 
在合并中枢神经系统(CNS)转移的患者中,CNS ORR达到66%,CNS DCR高达100%,CNS PFS为11.6个月。
伏美替尼及其代谢产物对于EGFR突变肿瘤皆有高度选择性,其良好的安全性和患者耐受性为医生加大药物剂量以更高效地控制肿瘤奠定了基础。
在今年召开的第21届世界肺癌大会(World Conference on Lung Cancer, WCLC 2020)上,更新了伏美替尼治疗EGFR T790M突变阳性局部晚期或转移性NSCLC的I-II期剂量扩展研究的CNS转移人群数据[9]。结果显示,80mg伏美替尼组的CNS ORR为60.0%,而160mg伏美替尼组的CNS ORR达到84.6%,CNS疾病控制率(DCR)100%,疗效具有临床意义。
160mg伏美替尼治疗肺癌脑转移的颅内ORR更高[8]
缩写:CNS,中枢神经系统;cEFR,CNS可评估疗效集;cFAS,CNS全分析集;ORR,客观缓解率;DCR,疾病控制率;PFS,无进展生存期;NR,未达到

 

在今年欧洲肿瘤内科学年会(9月16日-9月21日)上,伏美替尼治疗EGFR20外显子插入(ex20 ins)突变NSCLC的Ib期临床研究(FAVOUR)公布了一线治疗队列的结果[10]
FAVOUR研究设计

该结果显示,接受每日240mg伏美替尼一线治疗的10例患者均出现不同程度的肿瘤靶病灶缩小,中位缩瘤幅度-51.8%,疾病控制率100%;其中6例患者的肿瘤达到了客观缓解标准,确认的ORR为60%[10]
FAVOUR研究疗效结果:所有患者均出现不同程度的肿瘤靶病灶缩小[10]
在安全性方面,9例入组患者出现治疗相关不良反应,最常见的治疗相关的不良反应为腹泻;1例因为腹泻中断治疗6天,随后继续每日240mg伏美替尼治疗;但在该队列中尚未观察到3级或3级以上的不良反应[10]
虽然FAVOUR研究的样本量较小,但三倍常规剂量的伏美替尼治疗[中位药物暴露时间4.1(2.7-5.4)月)没有带来一例≥3级不良反应,总体提示伏美替尼是一个安全性不错的三代EGFR-TKI。这为其用于罕见和少见EGFR突变NSCLC,肺癌脑转移NSCLC,以及术后辅助治疗带来了广阔的临床应用空间。

伏美替尼治疗肺癌脑转移的疗效,以及较佳的安全性和耐受性所带来的持续用药时间(中位药物暴露时长)能否在FURLONG研究中转化为更优的PFS获益,并推进三代EGFR-TKI一线治疗PFS突破20个月,或相比对照组实现PFS的翻倍提升,值得期待!


03

关于FURLONG研究

FURLONG研究是一项随机、双盲、阳性对照的多中心的Ⅲ期临床研究,旨在对比甲磺酸伏美替尼(AST2818)与吉非替尼一线治疗EGFR敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的有效性和安全性。

 
该研究在国内55家研究中心开展,共入组358例EGFR突变晚期NSCLC患者,随机接受伏美替尼80mg/d或吉非替尼250mg/d一线治疗,直至疾病进展或其他原因导致的退出。研究的主要终点是无进展生存期(PFS),次要终点包括客观缓解率(ORR)、总生存期(OS)、安全性等。

参考文献:

 
[1]中国医师协会肿瘤医师分会, 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会. Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南(2021年版)[J]. 中华肿瘤杂志 2021,43(1):39-59, DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20201009-00884.

 
[2]J.-C. Soria et al., Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer; N Engl J Med 2018;378:113-25. DOI: 10.1056/NEJMoa1713137

 
[3]S.S. Ramalingam et al., Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC; N Engl J Med 2020;382:41-50. DOI: 10.1056/NEJMoa1913662

 
[4]Cheng Y et al.Osimertinib vs comparator EGFR-TKI as first-line treatment for EGFR mutated (EGFRm) advanced NSCLC: FLAURA China study overall survival (OS),ESMO 2020 Abstract

 
[5]Alice T. Shaw et al., First-Line Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer, N Engl J Med 2020; 383:2018-2029 DOI: 10.1056/NEJMoa2027187

 
[6]中国医师协会肿瘤医师分会, 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会. Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南(2021年版)[J]. 中华肿瘤杂志 2021,43(1):39-59, DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20201009-00884.

 
[7]中国医师协会肿瘤医师分会, 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会. 肺癌脑转移中国治疗指南(2021 年版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(3):269-281。DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20210104-00009.

 
[8]Yuankai Shi,Xingsheng Hu,Shucai Zhang, et al. Efficacy, safety, and genetic analysis of furmonertinib (AST2818) in patients with EGFR T790M mutated non-small-cell lung cancer: a phase 2b, multicentre, single-arm, open-label study. Lancet Respir Med. Published on March 26, 2021. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30455-0

 
[9]Y. Shi et al., CNS Efficacy of AST2818 in Patients with T790M-Positive Advanced NSCLC: Data from a Phase I-II Dose-Expansion Study, 2020 WCLC, Abstract 3286

 
[10]Baohui Han et al., Preclinical and Preliminary Clinical Investigations of Furmonertinib in NSCLC with EGFR exon 20 insertions (20ins); 2021 ESMO, Abstract 1325

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