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2021 CSCO 指南更新—-EGFR突变晚期患者靶向治疗分析

*仅供医学专业人士阅读参考

2021版CSCO NSCLC指南更新,EGFR突变靶向治疗有哪些变动?

2021年版《中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌(NSCLC)诊疗指南》[1]于9月在第24届全国临床肿瘤学大会暨2021年CSCO学术年会召开期间正式发布。在EGFR突变阳性IV期NSCLC治疗部分,首次区分了EGFR敏感突变与20号外显子插入突变(EGFR exon 20ins)的治疗,而吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达可替尼、奥希替尼等表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)仍是敏感突变优选方案。

随着新版指南的发布,第一代、第二代、第三代EGFR-TKI在一线及后线治疗中该如何选择?医学界肿瘤频道特邀河北香河县人民医院张宝荣教授和河南省新野县人民医院王林俭教授就诊疗现状和用药经验进行分享。

01

一线治疗:变化较小,第三代TKI地位稳固

与2020年版CSCO指南相比,2021版指南在EGFR突变阳性患者一线治疗部分,首次区分了敏感突变与exon 20ins的治疗。已有大量临床证据显示,exon 20ins患者一线接受EGFR-TKI治疗应答较差,效果不及无驱动基因患者常用的含铂双药化疗[2]
而对于以Del19/21-L858R为代表的EGFR敏感突变患者,2021版CSCO指南推荐变化不大,仍将第三代TKI奥希替尼和吉非替尼、阿法替尼等一代/二代TKI作为I级推荐方案,仅在II级推荐方案中新增国产第三代TKI阿美替尼,其一线治疗的临床III期研究目前已达到无进展生存期(PFS)主要终点。


表1.IV期EGFR敏感突变NSCLC一线治疗推荐

I级推荐的各种EGFR-TKI中,第三代靶向药奥希替尼的疗效可观:临床III期FLAURA研究数据显示,奥希替尼一线治疗的中位PFS为18.9个月,显著优于对照组的10.2个月,患者疾病进展或死亡风险下降54%(HR=0.46,95%CI:0.37-0.57,P<0.001);同时奥希替尼组中位OS为38.6个月,也显著优于对照组的31.8个月(HR=0.80,95%CI:0.64-1.00,P=0.046)[3]
奥希替尼仍是EGFR敏感突变患者一线治疗中,目前唯一(截至2021.11.11)同时显著延长患者中位PFS和总生存期(OS)的第三代TKI药物,且奥希替尼一线治疗适应证纳入医保目录后价格下调,已于2021年3月正式开始执行,患者治疗费用大幅下降,经济负担显著减轻。
张宝荣教授表示,目前EGFR-TKI一线治疗的推荐呈现“三代同堂”的态势。多项随机对照研究显示,EGFR-TKI相比化疗可显著改善PFS且3级以上不良反应显著减少,奠定了EGFR-TKI在一线治疗中的基石地位。
张宝荣教授认为,在药物选择上,首先要考量的是药物本身的疗效和安全性。基于LUX-Lung 2/3/6合并分析结果,阿法替尼被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于18~21外显子少见位点突变(L861Q、G719X、S768I)患者的治疗。

 
因此,二代TKI较一代TKI可能对少见位点突变的疗效更优,但同时也会显著增加不良反应。FLAURA研究结果显示,三代TKI奥希替尼相比一代TKI显著延长PFS和OS,体现出明显的疗效优势。

此外,张宝荣教授指出,医生在推荐治疗方案时还需结合患者的经济状况进行综合考量。既往由于奥希替尼一线治疗未纳入医保,治疗费用相对较高,部分医生和患者可能会选择“1+3”、“2+3”方案,将三代EGFR-TKI用于后线治疗。

 
但随着奥希替尼一线治疗医保目录价正式执行,患者的治疗费用大幅下降,从刚上市的5万多已经逐步降低至5000多,患者的接受程度较好,因此临床医生应考虑将获益较大的药物比如三代EGFR-TKI提使用。

02

后线治疗:T790M突变患者仍应优选第三代TKI

在EGFR敏感突变患者的后线治疗部分,2021版CSCO指南推荐对广泛进展患者根据一线治疗方案选择后线治疗。如一代/二代EGFR-TKI治疗失败,且再次活检T790M突变阳性者,奥希替尼不仅得到最高级别的I级推荐,也是循证医学证据相对最充分的。
 
临床III期AURA3研究显示,奥希替尼较含铂双药化疗,可显著延长一代/二代EGFR-TKI经治且检出T790M突变NSCLC患者的中位PFS(10.1个月 vs.4.4个月,P=0.001),奥希替尼治疗的ORR也达到70%[4]
 
另外,指南推荐还新增了国产第三代TKI阿美替尼(I级推荐,3类证据)和伏美替尼(II级推荐,3类证据),但这两种EGFR-TKI目前后线治疗的证据均为II期研究结果。

表2.IV期EGFR敏感突变NSCLC后线治疗推荐

对于T790M阴性者,王林俭教授指出,目前对T790M阴性患者的后线治疗尚无标准方案,临床实践中一般需要根据二代测序(NGS)等检测结果,寻找可能的耐药机制,判断患者是否有针对性较好的靶向药物可用。如无针对性药物,一般选择化疗或免疫联合治疗,也有一部分患者是获益的。

“可喜的是,近年来我国肺癌精准治疗进展迅速,不断有新型靶向药物获批上市,例如T790M突变阴性患者如存在MET扩增介导的旁路耐药,或在将来可考虑选择对应的靶向药物。”王林俭教授谈道。

03

靶向及含铂双药失败后处理:新药值得关注

对携带EGFR敏感突变,但靶向及含铂双药化疗均治疗失败的患者,2021版CSCO指南推荐较2020年版无变动,单药化疗仍为I级推荐方案,并II级推荐单药化疗+贝伐珠单抗或安罗替尼(均为2A级证据);
 
而基于在研EGFR/c-MET抗体Amivantamab的疗效,2021版指南将EGFR exon 20ins患者的后线治疗首次单独列出,并III级推荐Amivantamab,但目前该药尚未在国内上市,后线治疗仍应主要参考无驱动基因患者的方案。

表3.IV期EGFR敏感突变NSCLC含铂双药失败后治疗推荐
综合来看,2021年版CSCO指南,在EGFR突变阳性IV期NSCLC的靶向治疗方面变动不大。随着临床医生,特别是县域医生更多用药经验的积累,将使县域医院的患者也能够得到更好的治疗,生存时间更长且生活质量更高。


*专家简介 排名不分先后

专家简介

张宝荣

副主任医师

香河县人民医院肿瘤科主任

现任廊坊市抗癌协会常务理事

廊坊市抗癌协会肿瘤化疗专业委员

廊坊市抗癌协会肿瘤疼痛专业委员

廊坊市医学会肿瘤学分会化疗专业学组委员

廊坊市癌痛规范化治疗示范病房评审专家组成员

北京乳腺病防治学会基层诊疗专业委员会委员

国家二级心理咨询师

专家简介

王林俭


新野县人民医院肿瘤内科一病区主任

中国抗癌协会委员

河南省老年学和老年医学肿瘤多学科专业诊疗委员会常务委员

河南省抗癌协会化疗专业委员会委员

河南省抗癌协会肿瘤化疗青年委员会员

河南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会第一届青年委员

河南省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会第一届委员

南阳市抗癌协会理事南阳市医学会会员

从事肿瘤临床专业十余年,先后在郑州大学第一附属医院、吉林省肿瘤医院、河南省人民医院进修。对于各种癌症的预防、诊断、放化疗及晚期癌症患者的疼痛规范化治疗和癌症终末期患者的姑息治疗有非常丰富的临床治疗经验。

参考文献:
[1]2021版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》.
[2]Yang G, Li J, Xu H, et al. EGFR exon 20 insertion mutations in Chinese advanced non-small cell lung cancer patients: molecular heterogeneity and treatment outcome from nationwide real-world study[J]. Lung Cancer, 2020, 145: 186-194.
[3]Ramalingam S S, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall survival with osimertinib in untreated, EGFR-mutated advanced NSCLC[J]. New England Journal of Medicine, 2020, 382(1): 41-50.
[4]Mok T S, Wu Y L, Ahn M J, et al. Osimertinib or platinum–pemetrexed in EGFR T790M–positive lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 376(7): 629-640.

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