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精准血检指导用药!BFAST研究显示,阿来替尼疗效不受EML4-ALK V1/V3变体影响

*仅供医学专业人士阅读参考

全球首个应用基于血液NGS检测的前瞻性研究,再度为阿来替尼治疗提供力证!

所谓“精准治疗,检测先行”,即对于靶向治疗发展迅速的非小细胞肺癌(NSCLC),要先通过各种检测方法,确认患者是否携带具有治疗价值的驱动基因后,再给予靶向药物治疗,比如对于“钻石突变”ALK重排/融合患者,可以使用ALK抑制剂阿来替尼等靶向药物展开治疗。而近年来随着技术手段的进步,基于血液的无创基因测序成为领域内的关注焦点,其有望成为传统组织活检样本检测的有力补充甚至升级。

近期,全球首个基于血液二代测序(NGS)检测循环肿瘤DNA(ctDNA)中驱动基因突变,指导初治NSCLC患者靶向治疗用药的前瞻性研究BFAST研究,更新了治疗ALK融合的队列数据。

 
研究显示经精准血检发现的ALK融合患者,使用阿来替尼治疗取得客观缓解率(ORR)近90%的极佳疗效,且EML4-ALK融合突变的变体亚型未对疗效产生显著影响[1]。这对基于血检的基因检测在临床中的应用,以及阿来替尼用于ALK融合患者的治疗,都提供了重要的循证医学证据。

组织活检找靶点存在局限性,血液检测使用方兴未艾

众所周知,对NSCLC患者可靶向基因突变的检测,既往的标准方法是对组织活检取样进行检测。但组织活检有创操作,且获取足够用于检测的样本量并非易事。欧美开展的研究显示,虽然初诊NSCLC患者活检取样率已达近80%,但仍有多达30%的患者取样量不足以开展完整的分子诊断[2],再度活检在约20%患者中不具可行性[3]
 
基于血液的基因检测,有望破解组织活检样本检测的有创性、样本量不足两大局限性,同时检测更加方便、快捷,提供的诊断信息量往往较传统的免疫组化(IHC)法、RT-PCR等手段更大,还能实现对患者基因突变情况的动态监测,指导医生迅速做出临床决策。

不过既往NSCLC靶向治疗的重要临床研究中,如阿来替尼对比克唑替尼一线治疗ALK融合阳性晚期患者的ALEX研究,大多采用IHC、荧光原位杂交(FISH)等传统检测方法,基于血液的基因检测仍被定位为组织活检的补充。在进一步拓宽其应用范围前,需要开展相关临床研究以提供循证医学证据,庆幸的是,BFAST研究填补了ALK融合靶向治疗领域基于血液进行基因检测的空白。

疗效优且安全性良好,BFAST研究证实阿来替尼的全方位治疗获益

BFAST研究是一项全球性、开放标签、多队列、前瞻性临床II/III期研究,使用基于血液的NGS(FoundationACT),对2219例初治NSCLC患者进行筛查(2188例有结果回报),其中119例为ctDNA检测的ALK融合阳性(检出率5.4%),最终共87例患者入组研究的ALK融合队列,均使用阿来替尼600 mg BID方案进行治疗,研究主要终点为研究者评估的ORR(图1)。

图1. BFAST研究整体设计
从患者基线特征来看,纳入患者的中位年龄为55岁、35例(40%)患者基线存在中枢神经系统(CNS)转移灶,94%患者东部肿瘤协作组体能状态(ECOG)评分为0-1分,腺癌患者占93%、IV期患者占94%、大多数患者不吸烟(58%)或戒烟(37%),以上各项基线特征均与ALEX研究中阿来替尼治疗组患者基本一致,研究者报告有65例患者组织活检样本检测ALK融合阳性(另外22例患者无样本、样本检测阴性或未检测)。

研究主要终点数据显示,在基于血液的NGS检测指导下,阿来替尼用于ALK融合初治NSCLC患者的ORR可达87.4%(76/87),数值上略高于ALEX研究结果(79.3%)[4];基线有/无CNS转移灶患者,使用阿来替尼治疗的ORR分别为91.4%和84.6%;22例无基线组织活检样本ALK融合阳性结果的患者中,18例(82%)经阿来替尼治疗后达到缓解(图2)。

图2. BFAST研究的ORR情况
在次要疗效终点方面,阿来替尼治疗全部87例患者的中位无进展生存期(PFS)尚未达到(发生20例事件),患者的6个月和12个月PFS率分别为90.7%和78.4%;6个月总生存率分别为97.7%和86.6%。而ALEX研究中阿来替尼组患者的12个月PFS率为68.4%[4],BFAST研究数据同样略高(图3)。

图3. BFAST研究的PFS情况
研究者还基于NGS检测获取的结果,对患者Biomarker和治疗应答情况进行了分析,全部87例患者中有73例(84%)ALK融合类型为EML4-ALK[5],其中EML4-V1变体占全部患者的29%、EML4-V3变体占28%,此外44%(38/87)患者合并TP53突变(图4)。

图4. 患者ALK融合突变的具体伴侣基因
该研究结果显示,ALK等位基因频率、经血液检测的肿瘤突变负荷(bTMB)等Biomarker,均未体现与阿来替尼PFS的显著相关性;但TP53突变状态与阿来替尼治疗的PFS有相关性,TP53野生型患者中位PFS相对更长(OR=0.28,95% CI: 0.11-0.74)。全部患者人群PFS曲线及部分亚组数据如图5所示。

图5.BFAST研究PFS情况及部分亚组分析结果
该研究结果还显示,患者的ALK融合类型是否为EML4-ALK、EML4-V1或V3变体,是否合并TP53突变状态,以及ALK等位基因频率,血液中肿瘤突变负荷(bTMB)等,均与阿来替尼治疗的ORR无相关性,不论是EML4-V1还是V3变体,患者的ORR均在90%上下(表1)。

表1.基于Biomarker的各亚组ORR分析
而既往研究数据显示,第一代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类ALK靶向药克唑替尼,以及布加替尼(Brigatinib)、塞瑞替尼等第二代ALK-TKI药物,疗效可能会受到EML4变体类型的影响,即治疗V3变体患者的ORR、PFS等数据一般较V1变体患者低[6-9],但从本次研究的数据来看,阿来替尼疗效未受EML4变体类型的明显影响。


表2.布加替尼对不同EML4变体类型的疗效

此外,该研究结果中,阿来替尼在ALK融合伴侣基因非EML4(non-EML4-ALK)患者(属于罕见ALK融合基因)中也展现了良好的治疗效果,ORR达79%。同时近年来的一些研究也发现,罕见ALK融合如HIP1-ALK,可能导致克唑替尼治疗原发耐药,而阿来替尼治疗对克唑替尼原发耐药的HIP1-ALK患者产生持续缓解,中位PFS超过9个月(图6)[10]


图6. 对克唑替尼原发耐药的HIP1-ALK患者在阿来替尼治疗期间的影像学变化

总 结

BFAST研究不仅证实了基于血液的基因检测指导靶向治疗的初步可行性,且间接对比下,ORR、PFS等疗效数据均略高于阿来替尼的核心临床研究ALEX,提示经基于血液的NGS检测或有更高的检测特异性,同时NGS检测数据也显示,阿来替尼一线治疗的效果不受患者ALK融合伴侣基因,EML4 V1/V3变体等因素的明显影响。

ALEX研究最新随访数据显示,阿来替尼治疗初治ALK融合阳性NSCLC患者的中位PFS达34.8个月,5年生存率达62.5%[12],为阿来替尼治疗的长期获益提供了关键证据,而基于血液的NGS检测,有望助力阿来替尼的使用更加精准,进一步放大治疗获益,让更多患者得到长期生存的机会。
参考文献:

 
[1]Dziadziuszko R, Mok T, Peters S, et al. Blood first assay screening trial (BFAST) in treatment-naive advanced or metastatic nsclc: Initial results of the phase 2 ALK-positive cohort[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2021.

 
[2]Mlika M, Dziri C, Zorgati M M, et al. Liquid biopsy as surrogate to tissue in lung cancer for molecular profiling: a meta-analysis[J]. Current Respiratory Medicine Reviews, 2018, 14(1): 48-60.

 
[3]Chouaid C, Dujon C, Do P, et al. Feasibility and clinical impact of re-biopsy in advanced non small-cell lung cancer: a prospective multicenter study in a real-world setting (GFPC study 12-01)[J]. Lung Cancer, 2014, 86(2): 170-173.

 
[4]Peters S, Camidge D R, Shaw A T, et al. Alectinib versus crizotinib in untreated ALK-positive non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 377(9): 829-838.

 
[5]Gadgeel S M, Mok T S K, Peters S, et al. Phase II/III blood first assay screening trial (BFAST) in patients (pts) with treatment-naïve NSCLC: Initial results from the ALK+ cohort[J]. Annals of Oncology, 2019, 30(S5): v918.

 
[6]Christopoulos P, Endris V, Bozorgmehr F, et al. EML4‐ALK fusion variant V3 is a high‐risk feature conferring accelerated metastatic spread, early treatment failure and worse overall survival in ALK+ non‐small cell lung cancer[J]. International Journal of Cancer, 2018, 142(12): 2589-2598.

 
[7]Yoshida T, Oya Y, Tanaka K, et al. Differential crizotinib response duration among ALK fusion variants in ALK-positive non–small-cell lung cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2016, 34(28): 3383-3389.

 
[8]Camidge D R, Niu H, Kim H R, et al. Correlation of baseline molecular and clinical variables with ALK inhibitor efficacy in ALTA-1L[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(15_suppl): 9517.

 
[9]Cha Y J, Kim H R, Shim H S. Clinical outcomes in ALK-rearranged lung adenocarcinomas according to ALK fusion variants[J]. Journal of Translational Medicine, 2016, 14(1): 1-10.

 
[10]Li M, Tang Q, Chen S, et al. A novel HIP1-ALK fusion variant in lung adenocarcinoma showing resistance to Crizotinib[J]. Lung Cancer, 2021, 151: 98-100.

 
[11]Zhong J M, Zhang G F, Lin L, et al. A novel EML4-ALK BIRC6-ALK double fusion variant in lung adenocarcinoma confers sensitivity to alectinib[J]. Lung Cancer, 2020, 145: 211-212.

 
[12]Mok T, Camidge D R, Gadgeel S M, et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study[J]. Annals of Oncology, 2020, 31(8): 1056-1064.

*此文仅用于向医学人士提供科学信息,不代表本平台观点

 

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