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刘卓炜教授:肌层浸润性膀胱癌围手术期治疗及研究进展

20%~30%膀胱癌初诊时为肌层浸润性膀胱癌(MIBC)。围手术期化疗特别是术前新辅助化疗可改善肌层浸润性膀胱癌患者的总生存期(OS),已成为标准治疗选择之一。近年来,随着免疫治疗的兴起,为进一步提高患者生存,研究者开展了多项研究以期进一步优化膀胱癌患者围手术期治疗方案(新辅助治疗和辅助治疗)。

广东省医学会泌尿外科学肿瘤专题学术研讨会于 11 月 6 日在广州召开会议期间,中山大学附属肿瘤医院刘卓炜教授介绍了近年来肌层浸润性膀胱癌围手术期研究进展及治疗方案。

膀胱癌新辅助治疗

对于膀胱癌,目前新辅助治疗疗效确切,并已获得国际指南的推荐,但真实世界中,仍存在准确临床分期、疗效持续性及如何筛选患者等问题。

表 新辅助化疗相关临床研究
既往研究显示,新辅助含顺铂化疗方案可提高6%的10年生存率。但相关临床研究仍存在一些局限性,客观影响了新辅助化疗的疗效评估。

01

新辅助化疗根治术后病理降期患者疗效更好

新辅助化疗后达到病理完全缓解(pCR)及降期至≤pT1的患者的预估5年OS率为85%,而未发现病理降期的患者5年OS率仅为30~40%。

02

新辅助化疗治疗老年肌层浸润性膀胱癌患者

一项研究显示,新辅助治疗与盆腔淋巴结清扫相关(OR=4.55,P<0.001)。在≥70岁接受根治性膀胱切除术(RC)的患者中,新辅助治疗与较短住院时间(8.5 vs 9.6天,P<0.001)、30天内再次住院减少(8.6% vs 10.6%,P=0.003)、30天及90天死亡率较低(分别为1.9% vs 3.6%,P=0.01及4.9% vs 7.7%,P=0.004)、最佳总生存率(43.8% vs 37.5%,P<0.001)相关。

尽管在≥70岁患者中新辅助化疗使用比例较低,但其与老年患者较差的围手术期结局或死亡率无关。对于合适的高龄患者,依然可以考虑为其进行新辅助治疗。

03

新辅助化疗小结

  • 基于I级证据,以顺铂为基础的膀胱癌新辅助化疗被认为是cT2-4aN0M0肌层浸润性膀胱癌的标准治疗;

  • 膀胱癌新辅助化疗相关的生存获益主要与pCR和疾病降期至<pT2N0相关;

  • 膀胱癌新辅助化疗不会影响膀胱癌切除术,亦不会增加手术相关并发症;

  • 顺铂不耐受患者不推荐新辅助化疗,建议直接手术。

04

新辅助方案加入免疫治疗

目前,已有部分研究显示,免疫治疗方案用于顺铂不耐受患者新辅助治疗时,取得了较好结果。

表 新辅助免疫治疗方案相关研究进展
新辅助化疗加入免疫治疗
新辅助顺铂化疗需要进一步提高顺铂耐受患者的病理降期率,新辅助化疗后近一半患者病理分期仍≥pT2,这部分患者的预后差,加入免疫治疗能否提高疗效?
今年ASCO大会上公布了ABACUS研究结果,该研究纳入T2-T4aN0M0且顺铂耐受患者,接受阿替利珠单抗(1200mg)治疗,两周后使用GC方案(吉西他滨+顺铂)联合阿替利珠单抗4周期,随后接受RC手术,主要终点为病理降期率(降期至<pT2N0),次要终点为pCR率、无疾病复发生存期(RFS)和安全性。
结果显示,共纳入44例患者,其中39例可评估患者,cT2N0、cT3N0、cT4N0分期患者分别占比79%、18%、3%。阿替利珠单抗联合GC方案新辅助治疗的病理降期率达69%(27/39),达到主要终点(<pT2N0),其中17例(44%)患者降期为pT0N0。且疗效与PD-L1表达无关。
新辅助双免疫联合治疗
一项多中心单臂II期研究纳入不适合含顺铂新辅助化疗的高危肌层浸润膀胱癌(cT2-T4a)患者,旨在评估度伐利尤单抗+tremelimumab治疗顺铂不耐受患者的疗效和安全性。结果显示,研究纳入34例患者,24例完成了膀胱癌切除术。24例患者中,共12例(50%)患者降期至<pT1N0,其中10例患者(42%)达到病理完全缓解(pCR),2例(8%)患者病理降期至pT1
NABUCCO研究是一项单臂、开放标签Ib期研究,旨在评估纳武利尤单抗+伊匹木单抗新辅助治疗局部进展尿路上皮癌患者的疗效和安全性。主要终点为12周内手术的可行性,次要终点为疗效和安全性。结果显示,pCR率达到46%。共入组24例患者,23例患者(96%)12周内接受了手术治疗,1例患者由于免疫治疗相关不良事件而延迟了4周。75%患者接受了全部3个周期的治疗(即治疗方案安全可行)
一项Ib期研究探索了纳武利尤单抗±伊匹木单抗用于顺铂不耐受肌层浸润膀胱癌患者的新辅助治疗的可行性。期待后续的研究结果。

表 新辅助免疫治疗进展
总体上,与单独化疗/免疫治疗相比,免疫联合化疗的pCR率可媲美化疗或优于化疗。目前,临床医生最关注的是,pCR率是否可转化为生存时间?已有更多关于免疫联合治疗的研究正在开展中,期待更好的研究结果。

05

围手术期治疗方案的探索

KEYNOTE-866研究探索了术前GC+帕博利珠单抗新辅助治疗+术后帕博利珠单抗辅助治疗用于顺铂耐受肌层浸润性膀胱癌患者的疗效。KEYNOTE-905研究探索了术前帕博利珠单抗新辅助治疗+术后帕博利珠单抗辅助治疗用于顺铂不耐受患者的疗效。
EV新药、免疫激动剂目前也在进行相关探索。KEYNOTE-905/EV-303研究探索了帕博利珠单抗+膀胱癌切除术 vs 帕博利珠单抗+EV+膀胱癌切除术 vs 仅膀胱癌切除术用于顺铂不耐受肌层浸润性膀胱癌患者的疗效和安全性。

前期PROPEL研究中,免疫激动剂NKTR联合纳武利尤单抗治疗10例顺铂不耐受转移性尿路上皮癌患者,ORR达到60%。

06

总结

  • 基于I级证据,以顺铂为基础的新辅助治疗被认为是cT2-4aN0M0肌层浸润性膀胱癌的标准治疗,10年获益率约为10%。

  • 现有的初步研究显示,免疫新辅助治疗的pCR为29%~60%,PD-L1阳性患者反应率更高。

  • 免疫联合化疗较单独免疫治疗反应率更高,双免疫治疗较单独免疫治疗反应率更高。

  • 免疫新辅助治疗较新辅助化疗反应率相当。

  • 新辅助免疫治疗不会影响膀胱癌切除术,安全性高。

  • 长期生存数据未出,新辅助免疫治疗可能是膀胱癌患者新希望。

膀胱癌辅助治疗

EORTC30994研究是迄今为止最大的前瞻性、多中心、随机对照临床研究,探索了术后即刻化疗对比复发后化疗用于pT3-pT4患者的疗效。目前数据显示了术后即刻化疗可带来无进展生存期(PFS)获益,遗憾的是OS无获益。
另一项观察性研究显示,2003-2006年的大规模观察性研究比较了术后辅助单药和单纯观察组的疗效。研究纳入5653例病理T3-4和/或淋巴结阳性的膀胱癌患者,23%患者接受了辅助化疗。结果显示,辅助化疗患者5年OS率为37%,观察组为29.1%(HR=0.7)。
III期IMvigor010研究探索了阿替利珠单抗辅助治疗高危肌层浸润性尿路上皮癌的疗效,该研究既纳入接受新辅助治疗的ypT2-T4a或ypN+,也纳入未经新辅助治疗pT3-T4a或pN+患者,主要终点为中位无病生存期(DFS),结果显示,阿替利珠单抗并未改善ITT人群患者的DFS和OS。

该研究是首个评估肌层浸润性膀胱癌患者免疫检查点抑制剂新辅助治疗的III期临床研究,阿替利珠单抗未出现新的安全性问题。未来可进一步探索其在可获益亚组人群的疗效。
III期CheckMate 274研究探索了纳武利尤单抗辅助治疗用于高危肌层浸润性尿路上皮癌的疗效。研究纳入709例高危肌层浸润性尿路上皮癌患者,包括新辅助化疗后分期为pT2-T4a或淋巴结阳性及不适合/拒绝接受新辅助顺铂化疗的pT3-4及淋巴结阳性患者。

 
结果显示,纳武利尤单抗组和安慰剂组的中位DFS分别为21个月和10.9个月(HR=0.7,P<0.002),两组PD-L1患者的中位DFS分别为未达到和10.8个月(HR=0.53,P<0.001)

01

小结

  • 对于未接受过新辅助化疗的高危肌层浸润性膀胱癌患者,推荐给予新辅助化疗;

  • 对于不耐受顺铂患者及新辅助化疗反应不佳的肌层浸润性膀胱癌患者,术后可考虑选择辅助免疫治疗。

 

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