源码集合丨免费下载各种精美网站源码,主题,模板

盘点!一文了解2021胆道肿瘤靶向药物最新进展

*仅供医学专业人士阅读参考,请勿转发

胆道系统恶性肿瘤(BTC)约占消化道肿瘤的3%,根据发病部位可分为胆囊癌和胆管癌。因为该瘤种恶性程度高、容易复发转移、预后差,多数患者就诊时即已失去手术切除的机会。随着临床对于BTC分子生物学的理解越来越深入,胆道肿瘤治疗近年来各种方案百花齐放,全面进入靶向治疗和免疫治疗时代。

 
寻找生物标志物和开发有效的靶向治疗药物已经成为BTC领域的热门话题。在此背景下,特邀北京大学肿瘤医院周军教授为我们盘点胆道肿瘤的靶向药物治疗现状,探讨靶向和免疫治疗在胆道恶性肿瘤领域未来的研究热点和发展方向、分享胆道恶性肿瘤领域面临的诊疗挑战和解决方案。

BTC诊治棘手,靶向治疗异军突起

目前晚期BTC的一线标准治疗方案主要为顺铂联合吉西他滨(GC),但生存获益有限,中位总生存期(mOS)不超过1年(ABC-02研究)[1],且进展后的患者无标准治疗方案,胆道肿瘤领域面临着未被满足的临床治疗需求。

 
近年来,随着新理论、新技术、新方法及新热点的不断涌现,胆道肿瘤正逐渐被攻克,其中靶向药物尤为突出。目前胆道肿瘤靶向药物进展主要包括两类:精准靶点和多靶点抑制剂。
 
在精准靶点方面,针对FGFR突变、IDH突变、HER2、DDR通路的靶向治疗研究火热开展;与此同时,多靶点抑制剂作用于多条信号通路,同样在胆道肿瘤治疗中展现巨大潜力。相信随着基础研究和临床试验的进展,会为BTC治疗带来更多新的突破。(图1)
图1、BTC精准治疗靶点与主要推荐

精准靶点,逐个击破

1、BRAF V600E
BRAF在多种恶性肿瘤中高表达,并参加调控细胞内各种生物学活动。目前BRAF V600E突变在BTC整体人群中仅占3%,且带有该突变的患者预后相对较差。2020年发表在Lancet Oncology上的一项Ⅱ期研究显示,BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼治疗BRAF V600E突变晚期BTC的有效率达47%,OS达14个月。
 
这一出色的结果也令该方案被《2021 CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南》推荐为二线治疗方案(Ⅱ级推荐)。

2、FGFR
在胆道肿瘤中,成纤维细胞生长因子(FGFR)融合突变常导致FGF/FGFR信号通路异常激活。FGFR是目前BTC领域中的“明星靶点”,其突变发生率在10%~15%,当前也有多款FGFR抑制剂正在探索BTC治疗领域。

 
FIGHT-202研究结果显示[2],培米替尼(Pemigatinib)一款选择性FGFR抑制剂,二线治疗胆管癌患者的客观缓解率(ORR)达到37%,PFS和OS分别为7.0个月和17.5个月。FGFR抑制剂在二线治疗中的成功奠定了其迈向BTC一线治疗的基础,目前多项研究正在探索FGFR抑制剂联合化疗在一线治疗中的效果。

3、IDH
异柠檬酸脱氢酶1和2(IDH1/IDH2)基因的错义突变率参与编码代谢酶,在肝内胆管癌中相对较高,据统计,IDH突变在肝内胆管癌中的发生率约为13%,较高的突变频率促使IDH抑制剂在BTC领域展开深入研究,但IDH抑制剂却并未获得大家期待的有效性和安全性。

 
2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上报道的ClarlDHy研究结果显示[3],IDH1抑制剂组中位OS为10.3个月(安慰剂组7.5个月),并未取得令人满意的结果,此外较高的不良反应发生率也值得关注。
4、HER-2
HER2是表皮生长因子受体家族中的一员,对细胞的生长、分化有着重要的调节作用, 是BTC领域十分具有潜力的治疗靶点。Zanidatamab,一款抗HER2抑制剂,在治疗HER-2阳性BTC的ORR达到40%[4],显示出令人振奋的抗肿瘤活性,且安全性可耐受。除单克隆抗体以外,靶向于HER-2的酪氨酸激酶抑制剂和抗体偶联药物的相关试验也同样在进行之中,一项ⅡA期研究MyPathway显示[4],帕妥珠单抗+曲妥珠单抗在存在HER2过表达和突变的患者中获得了37.5%和33.3%的ORR,中位PFS为4.2个月和2.8个月。

多靶点抑制剂:全面覆盖,更多获益

由于精准靶点人群有限,可及性不高,并且靶向血管生成是BTC靶向治疗的一个重要靶点,所以目前多靶点抑制剂在BTC临床治疗中起着重要的作用。2019年一项瑞戈非尼单药治疗吉西他滨+铂类进展后的BTC Ⅱ期研究结果为胆道肿瘤治疗带来新鲜血液,研究显示,瑞戈非尼单药组的中位PFS为3.0个月,中位OS为5.3个月[5]。基于该研究结果,多靶点抑制剂进入指南并作为BTC二线治疗的专家推荐。
同样的,今年国内创新药物索凡替尼作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在BTC领域也有着不俗的表现。索凡替尼拥有独特的抗血管生成和促进免疫应答的双重作用机制,可以同时靶向血管内皮生长因子受体(VEGFR)-1/2/3、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)-1和集落刺激因子1受体(CSF-1R)。

 
通过抑制肿瘤新生血管的形成而抑制肿瘤生长,同时索凡替尼还能通过抑制CSF-1R调节肿瘤免疫系统。2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)大会上[6],索凡替尼单药用于晚期胆道肿瘤二线治疗的Ⅱ期临床研究结果发布,16周无进展生存率(PFS%)为46.33%,中位无进展生存期(mPFS)为3.7个月,中位总生存期(mOS)为6.9个月,彰显出良好的疗效和安全性,此项研究已刊登在Cancer杂志上。(图2-3)
图2-3、索凡替尼单药二线治疗胆道癌的II期临床研究
近年来,在靶向药物初露头角的同时,与免疫治疗联合的应用在BTC治疗中捷报频传,也给胆道肿瘤治疗带来了新的启发。2021年,仑伐替尼联合帕博利珠单抗二线治疗胆管癌的Ⅱ期研究中,ORR达到10%,中位OS为8.6个月[7]。另一项化疗+特瑞普利单抗+仑伐替尼的研究之中,ORR高达80%。由此可见,靶向治疗联合免疫治疗,甚至叠加上化疗是未来BTC治疗重要的探索方向。

刚刚介绍的索凡替尼,由于其具有抗血管生成+抗肿瘤相关巨噬细胞(TAM)细胞联合免疫治疗的协同机制,和免疫检查点药物联用具有“1+1+1>>3”的叠加效应。索凡替尼也正在靶免联合治疗方向上进行探索,首先索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤的I期研究已经取得了突破性成果,其DCR达79.3%,ORR达34.5%,250mg组的DCR达100%,ORR达63.6%[8],反映出索凡替尼联合免疫治疗针对多个瘤种或有一定的疗效。

 
其次,索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤的II期临床研究也正在开展中,其中纳入了晚期胆道癌患者,将验证索凡替尼联合免疫在胆道肿瘤领域的应用价值,期待能够看到索凡替尼未来在胆道领域取得更大突破,为胆道肿瘤患者带来更多获益。(图4)
图4、索凡替尼联合免疫治疗的研究汇总

上下求索,卓尔不凡

胆道肿瘤恶性程度高,治疗难度大,目前靶向及免疫治疗方兴未艾。未来应用方向主要是:个体化、精准化、联合化。期望通过进一步的临床实践来丰富对疾病的认知,提高治疗效果,完善临床指南,从而为广大BTC患者带来生存获益。

参考文献:

[1]Vivek Subbiah,et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAFV600E-mutated biliary tract cancer (ROAR):a phase 2, open-label, single-arm, multicentre basket trial. The Lancet Oncology. August 17,2020.

[2]Andrew XZ, Teresa M, Milind MJ, et al. Final results from ClarIDHy, a global, phase III, randomized, double-blind study of ivosidenib (IVO) versus placebo (PBO) in patients (pts) with previously treated cholangiocarcinoma (CCA) and an isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) mutation. 2021 ASCO GI,abs266.

[3]Zanidatamab (ZW25) in HER2-Expressing Gastroesophageal Adenocarcinoma (GEA): Results From a Phase I Study. Abstract 164

[4]John D. Hainsworth, et al. Targeted Therapy for Advanced Solid Tumors on the Basis of Molecular Profiles: Results From MyPathway, an Open-Label, Phase IIa Multiple Basket Study. Journal of Clinical Oncology. Jan 2018.

[5]DEMOLS A,BORBATHI,VAN DEN EYNDE M,et.al.Regorafenib aftcr failure of gemcitabine and platinum-based chemotherapy for locally advanced/metastatic biliary tumors: REACHIN,a randomized, double-blind, phase II trial.Ann Oncol,2020,S0923-7534 (20):39839-2.

[6]2021 ASCO e16123

[7]Lwin Z , Gomez-Roca C , Saada-Bouzid E , et al. LBA41 LEAP-005: Phase II study of lenvatinib (len) plus pembrolizumab (pembro) in patients (pts) with previously treated advanced solid tumours[J]. Annals of Oncology, 2020, 31:S1170.

[8]Lu M , Cao Y , Gong J , et al. Abstract CT142: A phase I trial of surufatinib plus toripalimab in patients with advanced solid tumor[C]// Proceedings: AACR Annual Meeting 2020; April 27-28, 2020 and June 22-24, 2020; Philadelphia, PA. 2020.

本文来源中国医学论坛报今日肿瘤


*此文仅用于向医学人士提供科学信息,不代表本平台观点

加硒教授微信:623296388,送食疗电子书,任选一本

分享到:更多 ()

评论 抢沙发

  • 昵称 (必填)
  • 邮箱 (必填)
  • 网址