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国内首款皮下注射PD-L1药物来了!国产原研PD-L1抑制剂恩沃利单抗获批上市!树立MSI-H/dMMR治疗新标杆

*仅供医学专业人士阅读参考

中国免疫治疗再添利器!

2021年11月25日,中国国家药品监督管理局(NMPA)通过优先审评审批程序批准了PD-L1抑制剂恩沃利单抗(恩维达,envafolimab)上市,用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复基因缺陷型(dMMR)的成人晚期实体瘤患者的治疗,包括既往经过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗后出现疾病进展的晚期结直肠癌患者以及既往治疗后出现疾病进展且无满意替代治疗方案的其他晚期实体瘤患者。


该药物为我国原研PD-L1单抗,且具备国际上独一无二的皮下注射给药方式,与目前上市的其他同类产品相比具有明显优势,其便捷的给药方式以及良好的疗效和安全性为中国肿瘤患者带来全新的免疫治疗利刃,因此本次获批上市意义重大。

(NMPA)截图

本次获批是基于恩沃利单抗治疗MSI-H/dMMR实体瘤患者的II期注册临床研究展现出的显著获益,作为一款创新药物,恩沃利单抗在II期研究数据公布后不久,迅速纳入优先审评并于近日获批,正式迈入进入中国MSI-H/dMMR晚期实体瘤领域,为患者带来全新的治疗选择和生存希望,同时也引领中国肿瘤免疫治疗朝精准治疗时代更进一步。

聚焦MSI-H/dMMR,恩沃利单抗充分展现免疫治疗价值

MSI-H/dMMR是目前预测免疫治疗疗效最重要的生物标志物之一,已被应用于包括胃癌和结直肠癌在内的多种晚期实体瘤免疫治疗优势人群筛选。最新2021 V1 美国国家综合癌症网络(NCCN)胃癌指南提升了MSI/MMR检测的推荐等级,建议所有新诊断的胃癌患者都应该进行MSI的聚合酶链反应(PCR)检测或错配修复蛋白(MMR)的免疫组化(IHC)检测[1]

恩沃利单抗本次获批是基于一项国内临床II期研究结果,恩沃利单抗单药(150mg QW给药)用于103例MSI-H/dMMR实体瘤患者二线以上治疗的客观缓解率(ORR)为42.7%,其中包括了65例结直肠癌患者,ORR达到43.1%。中位无进展生存期(PFS)为11.1个月,1年总生存(OS)率为74.6%[2]。该研究结果证明了恩沃利单抗在MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者中具有良好的治疗价值。

表1 恩沃利单抗治疗中国MSI-H/dMMR实体瘤患者疗效

而恩沃利单抗的首个人体的I期临床试验[3]探索了更加便捷的用药模式,在原有的基础上进行剂量探索,对10例受试者采用300mg恩沃利单抗皮下注射,每4周一次(Q4W)的方式给药。首次给药以后,药物半衰期约为15天,给药5周期后,药物的稳态半衰期是23天。

 
另外,恩沃利单抗在人体中的血药峰浓度以及曲线下面积也不受注射部位的影响,药代动力学的模拟结果支持,后续能够以300 mg Q3W或400 mg Q4W的固定剂量给药方案,大大提高了用药的便捷程度。


全球首个皮下注射PD-L1单抗,助力实现慢病化管理
不同于其他免疫检查点抑制剂的是,恩沃利单抗是全球首个皮下注射的PD-L1抑制剂,采取的是皮下注射的给药方式,在常温下较为稳定,注射部位的限制较少,可轻松地完成给药。
 
目前已上市的PD-1/PD-L1抑制剂在静脉注射后,还需要观察是否出现输注反应,因此耗时更长。而恩沃利单抗打破了既往的PD-1/PD-L1抑制剂静脉输注的给药模式,皮下注射给药方式避免了输注反应的出现,极大地缩短了给药时长,无论是在患者的随访,还是医疗资源的管理上,都展现出了其独特的优势。

皮下注射不仅带来了患者可以在就近医院甚至家中用药的可能,明显减少了就医差旅劳顿以及所产生的相关费用,更是降低了PD-1/PD-L1单抗静脉给药带来的不良反应风险。对于老年肿瘤患者以及体力评分较差的肿瘤患者,在追求疗效的同时,迫切地需要能够兼顾安全性、耐受性以及便利性的免疫药物。恩沃利单抗非常适合不能采取静脉注射的患者,可提高患者用药的依从性并改善患者的生活质量。


目前对于恩沃利单抗用药间隔时间延长的探索,更进一步增加了恩沃利单抗的便捷性。恩沃利单抗在给药方面的独特优势,对于将肿瘤作为慢性病进行长期管理的目标而言,具有里程碑式的意义。


恩沃利单抗安全性可控,为患者用药保驾护航
恩沃利单抗具有良好的耐受性和安全性,恩沃利单抗的国内II期临床研究的安全性数据显示[2],103例MSI-H/dMMR实体瘤患者中,16例患者(15.5%)发生3-4级与药物相关治疗期间不良事件(TEAE),无研究药物相关5级TEAE。
 
此外,值得注意的是,在研究中,免疫性肺炎发生率为0%、结直肠炎发生率为0%。同时,恩沃利单抗采用皮下注射给药,输注不良反应发生率为0%;注射部分反应发生率仅为8.7%,均为1-2级,无相关严重不良事件或导致永久停药时间发生。


表2 恩沃利单抗治疗中国MSI-H/dMMR实体瘤患者安全性

免疫相关性肺炎、肠炎等是其他PD-1/PD-L1单抗临床使用中可能出现的不良事件(AE)之一,虽然不常见,却有致命威胁,由于非小细胞肺癌(NSCLC)患者常接受免疫治疗,真实世界中发现许多免疫性肺炎的证据,一篇报道对2004年~2017年期间,美国北卡罗纳州6个医学中心接受已上市的3种PD-1/CTLA-4抑制剂治疗的肺癌病例(NSCLC占93.7%,其中腺癌61.7%,鳞癌28.5%)进行分析[4],结果显示17.5%的病例因irAE停用免疫治疗药物

大约10%的患者在治疗过程中发生免疫性肺炎,中位发生时间是诊断后52天。对于较为严重的免疫性肺炎,临床上处理棘手,通常需要停止免疫治疗并使用激素控制,这样不仅影响了患者抗肿瘤治疗,还会加大治疗AE所产生的额外费用。而恩沃利单抗的上市,将有效地避免相关不良反应的发生。

从II期研究中可以看到,恩沃利单抗注射液在MSI-H/dMMR实体瘤患者中不仅展现了持久的抗肿瘤活性,以及优越的便捷性,同时,还展现了其可控的安全性。


全新免疫治疗武器,恩沃利单抗造就患者多重获益


随着肿瘤免疫治疗精准时代的到来,MSI-H/dMMR作为肿瘤免疫治疗疗效预测因子的作用日益凸显,已成为临床关注的焦点。恩沃利单抗注射液是全球首个皮下注射PD-L1抑制剂,临床研究数据证实其对中国MSI-H/dMMR晚期实体瘤具有不俗的抗肿瘤疗效与可控的安全性,可为既往至少一线标准治疗失败的MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者带来全新的治疗选择,也为更多MSI-H/dMMR患者带来希望。

因此,恩沃利单抗有望引领免疫治疗迈入精准用药时代,其获批上市并进入中国临床应用后,随着国内临床不断积累皮下注射免疫治疗药物的使用经验,今后或将带来更多新的探索方向,比如基于其良好的安全性展开多种药物的联合治疗研究、给药周期的探索、患者治疗全程管理的优化等等,将会丰富免疫治疗所带来的新契机。

 
期待恩沃利单抗注射液的上市在免疫治疗的未来发展中拥有一席之地,提高患者的生活质量,为患者带来更多临床获益。

参考文献:

[1]Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQ et al. Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer[J]. N Engl J Med, 2012,366:2455–2465.

[2]Li J, Deng Y, Zhang W, et al. Subcutaneous envafolimab monotherapy in patients with advanced defective mismatch repair/microsatellite instability high solid tumors[J]. Journal of Hematology & Oncology, 2021, 14(1): 95.

[3]Papadopoulos K P, Harb W, Peer C J, et al. First‐in‐Human Phase I Study of Envafolimab, a Novel Subcutaneous Single‐Domain Anti‐PD‐L1 Antibody, in Patients with Advanced Solid Tumors[J]. The Oncologist, 2021

[4]Chest.2021;S0012-3692(21)00340-8.doi:10.1016/j.chest.2021.02.032.

 

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