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四大“续命”新药横空出世!HER2阳性胃癌全球新药研发进展一览

HER2是胃癌第一个也是最重要的一个靶点,在胃癌当中的表达率大概是在15%左右。目前晚期胃癌HER2治疗已获得全球共识,NCCN指南推荐胃癌患者检测HER2表达, 如果检测结果显示HER2+,那么患者一线推荐使用曲妥珠单抗联合化疗。

HER2阳性胃癌获批的治疗方案

目前,HER2阳性胃癌获批的靶向治疗方案共有4种。

此外,多项抗HER2药物以及联合免疫治疗的临床研究正在进行中。

HER2阳性胃癌新药研发进展

01

一线治疗胃癌缓解率达53%!玛格妥昔单抗+PD-1疗效显著

2021年9月16日,MacroGenics公司公布了其HER2单抗Margenza(margetuximab-cmkb,玛格妥昔单抗)与抗PD-1抗体联用,一线治疗HER2阳性,PD-L1阳性的胃食管腺癌(GEA)患者的临床结果。

截至2021年7月19日,在40名可以评估疗效的患者中,21名获得缓解(53%,95% CI, 36%-69%)。在接受过至少一次病灶扫描的41名患者中,32名患者的肿瘤缩小(78%)。

患者的疾病控制率为73%,中位缓解持续时间为10.3个月,中位无进展生存期为6.4个月。在12和18个月时,总生存率为85%。

Margenza与曲妥珠单抗同为靶向HER2的单克隆抗体药物。单克隆抗体的结构分为抗原结合片段(Fab)和结晶片段(FC)两部分,Margenza对FC部分的结构进行了进一步的优化,因此可以取得更好的疗效。

目前,Margenza已经获得批准治疗HER2阳性乳腺癌患者。研发公司MacroGenics正与再鼎医药合作,计划将Margenza的临床试验推广至中国及其它华人地区。

02

客观缓解率75%!双特异性抗体ZW25一线治疗HER2+胃癌疗效强劲!

Zanidatamab(泽尼达妥单抗,代号为ZW25)是一种基于Zymeworks的Azymetric TM 平台的双特异性抗体,其可以同时结合HER2的两个非重叠表位,称为双互补位结合,可以双重阻断HER2信号,增加HER2蛋白从细胞表面的结合和去除,具有更强的抗HER2驱动肿瘤生长的作用。

这样一个新型双特异性抗体,跨癌肿有效,副作用轻微,令学术界十分激动。

2021年ESMO大会上,Zanidatamab 2 期临床试验公布了一线治疗 HER2 阳性胃食管腺癌 (GEA) 卓越数据!

对 36 名表达 HER2 的 GEA 患者接受了扎尼达他单抗联合 CAPOX(卡培他滨/奥沙利铂;n=14)、FP(5FU/顺铂;n=2) ,或 mFOLFOX6(5FU/亚叶酸/奥沙利铂;n=20)治疗,没有患者之前接受过 HER2 靶向治疗。在28名可评估的患者中:

  • 已确认的总体客观缓解率 (cORR) 为 75% ,疾病控制率 (DCR) 为 89%
  • 扎尼达他单抗 + CAPOX/FP组的疾病控制率高达100%
  • 中位缓解持续时间 (mDOR) 为 16.4 个月,中位无进展生存期 (mPFS) 为 12 个月;
  • 除一名患者外,所有患者的肿瘤大小均有所减少,在数据截止时,61% 的患者仍在接受治疗!

数据支持泽尼达妥单抗 + 化疗作为一线 HER2 阳性 GEA 潜在新护理标准的基础

Zanidatamab与不同化疗联用,在28名患者中导致27名患者肿瘤缩小(图片来源:Zymeworks官网)

03

KN026联合KN046全新方案获FDA孤儿药称号

2020年12月23日,由我国制药公司康宁杰瑞自主研发的双特异性抗体KN026(抗HER2双特异性抗体)与KN046(PD-L1/CTLA-4双特异性单域抗体)联合疗法获美国食品药品监督管理局(FDA)授予孤儿药资格(Orphan Drug Designation,ODD),用于治疗HER2-阳性或HER2-低表达胃癌及胃食管连接部癌(GC/GEJ)。

早期研究显示,KN046联合KN026在HER2阳性实体瘤中的客观缓解率为64.3%(9/14),疾病控制率高达92.9%(13/14),该结果已在今年SITC发布。

04

全新抗体欧联药物ARX788已获FDA孤儿药称号

ARX788是浙江医药旗下新码生物与美国Ambrx合作研发的新一代靶向HER2的ADC,用于治疗乳腺癌、胃癌等HER2阳性实体瘤。ARX788 是一种强效且高度稳定的抗体药物偶联物 (ADC),与 T-DM1 作用机制类似, ARX788是由抗 HER2 单克隆抗体赫赛汀和细胞毒性小分子药物 AS269 组成的抗体偶联药物,抗 HER2 单克隆抗体可与人 HER2 特异性结合,AS269 为高效微管抑制剂,可抑制细胞生长。

2021年3月18日,安博生物(Ambrx)宣布其新药ARX788获得FDA授予孤儿药资格,用于治疗HER2阳性胃癌和胃食道结合部癌;2021年1月,FDA授予全新抗体偶联药物ARX788 快速通道指定,用于治疗HER2阳性乳腺癌。

根据最新的临床实验数据显示,截止2021年06月30日,共入组30例 HER2阳性晚期胃癌/胃食管连接部腺癌患者。其中90%的患者既往接受过曲妥珠单抗。

结果显示:在可评估的27例患者中,12例(12/27,44.4%)受试者最佳疗效为部分缓解(PR),4例(4/27,14.8%)为疾病稳定(SD),总的客观缓解率(ORR)为44.4%,疾病控制率为(DCR)59.3%。其中1.7mg/kg Q3W剂量组的ORR为42.9%,DCR达到了85.7%。ARX788安全性和耐受性良好。

好消息是,由国内几家知名的癌症医院牵头,中国近期开展了ARX788新药的临床试验,并且已经开始正式招募患者。想参加的患者可以联系全球肿瘤医生网医学部进行评估申请。

未完待续!期待更多新药开花结果

在精准医学的时代背景下,新的药物、新的治疗方案仍在路上。伴随着新药的不断研发和转化研究的不断深入,相信在不久的将来,HER2阳性胃癌患者全程治疗的药物布局和临床结局将有重大改变。

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