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一文了解:前列腺肿瘤相关抗原T细胞定向疗法

转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)仍然是一种致命性疾病。虽然在过去十年里已开发出许多新疗法,但所有疗法最终将出现耐药,疾病将发生进展。

mCRPC 被认为是一种“冷”肿瘤,以淋巴细胞浸润较少和免疫抑制因子占优势(包括髓源性抑制细胞)为特征。自体激活细胞疗法 Sipuleucel-T 是目前唯一在 mCRPC 中显示出生存获益的免疫疗法。因此,亟需其他免疫疗法。

近年来,“重定向“T淋巴细胞新型免疫疗法引起了研究者极大关注。特别是,嵌合抗原受体修饰T细胞 (CAR-T)和双特异性抗体(例如,双特异性 T 细胞接合器[BiTE])均在血液系统恶性肿瘤中显示出较好的应用前景。

图 BiTE抗体(A、B)和CAR-T疗法(C、D)作用机制模式图

临床研究显示,BiTE 和 CAR-T 细胞治疗已在各种难治性血液恶性肿瘤中显示出持久的抗肿瘤临床活性,因此多种疗法已获FDA批准用于临床。基于此,研究者也正在探索更多“T细胞定向”疗法以期应用于晚期实体恶性肿瘤的治疗。

 
近年来,基于mCRPC的特点,CAR-T细胞疗法和 BiTE 疗法已成为mCRPC治疗的热点研究领域。本文主要介绍了细胞免疫治疗相关的前列腺癌相关抗原以及临床研究现状。

前列腺干细胞抗原(PSCA)

PSCA是一种通过糖基磷脂酰肌醇 (GPI) 锚定在细胞膜表面的糖蛋白,属于 Thy-1/Ly-6 家族,于 1998 年被鉴定认为在前列腺细胞表面高表达。PSCA 在高达 94% 的原发前列腺癌和 87.5%~100% 前列腺癌转移灶中表达(表1)。
表1 肿瘤相关抗原在前列腺癌和正常组织中表达
肿瘤中PSCA 表达与前列腺癌疾病进展和预后相关。目前,PSCA已被探索作为PET成像(用于肿瘤检测、分期和监测)的靶标。
基于临床前研究取得的成果,目前已有两项靶向PSCA的CAR-T疗法的临床研究。靶向PSCA的其他T细胞定向免疫疗法也正在进行临床前研究。目前,暂无靶向PSCA的BiTE疗法的相关临床研究。

表2 前列腺癌CAR-T和BiTE疗法相关临床研究

前列腺特异性膜抗原 (PSMA)

PSMA是一种 II 型跨膜蛋白,近三十年来,已被探索用于疾病的生物标志物、体内成像和前列腺癌疾病特异性治疗靶点。

正常生理条件下,PSMA在前列腺、肾脏、神经系统胶质细胞、唾液腺细胞和小肠中不同程度地低表达。然而 PSMA 在恶性前列腺组织中高表达,并与前列腺癌疾病进展和更高组织学分级相关。PSMA高表达可作为前列腺癌进展的生物标志物,与局部治疗后前列腺特异性抗原 (PSA) 复发独立相关,并与发展为去势抵抗性前列腺癌相关。
由于其高表达和膜结合特性,PSMA 被认为是前列腺癌靶向治疗理想的肿瘤相关抗原。值得注意的是,PSMA在富含肿瘤新生血管的恶性肿瘤(例如:肾细胞癌和腺样囊性癌)中表达,因此PSMA靶向疗法也有希望用于其他实体瘤。
小分子PSMA配体的出现代表着PSMA 靶向PET 成像药物治疗时代的来临。68Ga 标记(例如:Ga-68 PSMA-11)和18F 标记(例如:DCFPyL)PSMA 配体在生化复发前列腺癌、阴性或模棱两可常规成像,甚至PSA低水平患者中的检测均具有优势。

PSMA 成像为mCRPC患者的治疗策略铺平了道路——通过放射学确认靶抗原表达并给予治疗剂量的放射性药物。放射性标记的 PSMA 配体(177Lu-PSMA-617) 在难治性 mCRPC 患者中已表现出显著的抗肿瘤活性。

 
今年ASCO大会上,大型III期随机试验证明,177Lu-PSMA-617+标准治疗对比标准治疗显著改善了至少一个 PSMA PET-avid 病灶mCRPC患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。

一项I期研究评估了靶向 PSMA的BiTE疗法,其最初按标准配方开发,需要持续静脉输注AMG212(pasotuxizumab)。研究显示,47例患者PSA下降,其中2例患者出现长期应答。

 
后续研究者又开发出半衰期延长的AMG160,I期研究显示,在24例可评估患者中,AMG160可使6例患者出现PSA50下降,在18例可测量病灶中,1例患者出现客观缓解(放射学确认),2例患者疾病控制达1年。大多数毒性反应可预测。正在进行的其他临床研究见表2。

STEAP1

STEAP1是前列腺六段跨膜上皮抗原(STEAP)家族成员之一,STEAP在细胞连接处充当离子通道并发挥金属还原酶作用。STEAP-1 已被证明在前列腺癌中高表达。正常生理条件下,STEAP-1在膀胱、卵巢、骨髓、心脏和肺等组织低表达。

 
在诊断价值方面,89Zr-DFO-MSTP2109A 是一种靶向 STEAP1的放射性标记抗体,耐受性良好,并在 mCRPC 患者骨骼和软组织中显示出出色的可视化效果,因此可作为STEAP-1 定向治疗的潜在预测生物标志物。

STEAP1 也具有免疫原性。临床前研究显示,STEAP1衍生肽在特定细胞中可诱导生成CD8+T毒性细胞。有研究也显示,靶向STEAP1疫苗也显示出抗肿瘤活性。由于 STEAP1 主要在细胞表面表达,研究者也正在探索靶向STEAP1的BiTE疗法,相关临床研究见表2。

目前的免疫疗法未能在晚期前列腺癌患者中显示出持久的应答,可能需要更有效的 T 细胞定向疗法以克服免疫排斥和抑制性免疫微环境。PSCA、PSMA、STEAP-1等可能是CAR-T疗法或双特异性抗体疗法的更好“搭档”。随着研究结果的揭晓,了解这些靶点的功能和特性及其不同的疗效和毒性结果,是将这些疗法推向临床实践的关键。
参考文献
Dorff TB, Narayan V, Forman SJ, et al. Novel Redirected T-Cell Immunotherapies for Advanced Prostate Cancer. Clin Cancer Res. 2021 Oct 21. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-1483. Epub ahead of print. PMID: 34675084.

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