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认识肺肉瘤样癌:MET14号外显子跳跃突变带来靶向治疗新思路

*仅供医学专业人士阅读参考

MET抑制剂治疗MET14号外显子跳跃突变肺肉瘤样癌安全有效。
对于肺癌,或许很多人非常熟悉,但是提到肺肉瘤样癌(PSC),你可能会感到陌生。PSC可以说是肺癌中的“王者”。PSC是一类罕见的非小细胞肺癌(NSCLC)的统称,约占肺恶性肿瘤的0.1%-0.5%。按照2015年世界卫生组织(WHO)对于肺恶性肿瘤分类标准,PSC属于肺恶性上皮细胞肿瘤,共包含5个亚型,分别为多形性癌、梭形细胞癌、巨细胞癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤[1]
PSC十分“狡猾”,无典型临床症状,但影像学有一定特点,确诊需要病理和免疫组化检查。PSC的治疗原则与其他NSCLC相似,早期患者是以手术为主的综合治疗模式。但遗憾的是,PSC对放化疗不敏感,且容易复发和转移,预后不良。

近年来,随着检测技术的发展和PSC分子病理学研究的探索,间质-上皮细胞转化因子(MET)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)有望为PSC的治疗困境带来突破。

PSC误诊率高,治疗手段有限

PSC多见于老年、男性、吸烟的患者,患者平均年龄为65-75岁[1],大约70%患者就诊时已为局部晚期或远处转移,导致其从诊断到治疗都是临床难点。
PSC的误诊率较高,仅依靠临床表现和影像学检查很难明确PSC的诊断,这意味着肿瘤组织病理学检查对PSC的鉴别诊断十分重要。然而,由于PSC的异质性高,小的活检或细胞学样本无法为诊断提供充分的依据。治疗方面,除了手术,PSC患者对放化疗获益不大。总体来看,PSC不仅仅诊断难度大,更大的困境在于治疗手段的局限。

总的来说,PSC是一种恶性程度高、预后较差的NSCLC,相比其他类型的NSCLC死亡风险显著更高,患者的治疗需求远未满足。

MET14号外显子跳跃,突变的PSC患者复发风险更高

随着检测手段不断进步,对PSC分子特征的探索也不断深入。研究者发现PSC是一种驱动基因突变频率较高的NSCLC,以EGFR、KRAS、ALK和MET基因突变较为常见。
在NSCLC中,MET14号外显子跳跃突变率没有EGFR普遍,但在PSC中,MET14号外显子跳跃突变非常高,可达31.8%。

PSC比其他分期NSCLC亚型具有更高的侵袭性,预后更差。MET基因编码的蛋白c-MET是一种跨膜酪氨酸激酶受体,MET通路参与调节细胞的增殖、迁移和血管生成等过程。MET基因突变包括第14外显子跳读和基因扩增等,会导致MET通路的异常激活,从而驱动癌细胞的增殖、迁移,促进肿瘤发展[2]

据了解,晚期PSC对放疗反应性低,并对多种化疗药物耐药,治疗有效率较低。以铂类为基础的联合化疗方案仍然是目前晚期PSC的标准治疗方案,然而一线化疗的疗效不佳。

一项研究基于DNA和RNA的NGS检测77中国PSC患者的驱动基因突变谱,收集并分析了MET14外显子跳跃突变患者的人口统计学特征和临床结果。结果显示,MET14号外显子跳跃突变是晚期PSC患者的不良预后因素之一,MET14号外显子跳跃突变阳性PSC患者的疾病复发时间显著短于阴性患者(P=0.017)[3]

这意味着,MET14号外显子跳跃突变的存在,使原本就恶性程度较高的PSC,治疗处境更加艰难。

MET抑制剂为MET14号,外显子跳跃突变PSC带来转机

2019年美国癌症研究协会(AACR)年会,一项关于赛沃替尼治疗MET14号外显子跳跃突变PSC或其他NSCLC亚型的Ⅱ期临床研究结果首次公布;2020年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,该研究再次亮相,以高达93.4%的疾病控制率(DCR)惊艳全球专家。这项研究由上海交通大学附属胸科医院陆舜教授牵头。全文于2021年6月发表于《柳叶刀·呼吸医学》[4]

这项研究中使用到的药物是赛沃替尼,是一种高选择性MET-TKI,通过阻断MET信号通路发挥抑制肿瘤生长和转移的作用。赛沃替尼已经在2021年6月获中国国家药品监督管理局(NMPA)批准上市,适应证为:含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、具有MET14号外显子跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。赛沃替尼的获批意味着中国迎来了首款获批的高选择性MET抑制剂。

回到研究本身,研究共纳入70例局部晚期或转移性MET14号外显子跳跃突变阳性,组织学类型为PSC或其他NSCLC亚型的患者。患者此前接受过至少一线系统性治疗(或不耐受),且出现病情进展或不能耐受治疗毒性,接受赛沃替尼治疗,治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

该研究最初的研究设计是鉴于赛沃替尼对PSC患者的良好疗效,只针对性地入组了PSC患者。后因患者人数少,研究人群扩大到所有MET14号外显子跳跃突变的NSCLC,因此该研究有高达1/3患者是PSC患者。研究显示,赛沃替尼治疗PSC患者的客观缓解率(ORR)达到40%,中位缓解持续时间(DoR)为17.9个月,中位无进展生存期(PFS)为5.5个月。赛沃替尼首次为PSC患者带来了高效治疗的可能。

在所有人群中,独立评审委员会(IRC)评估的ORR为42.9%,中位DoR为8.3个月,有7例(10%)患者持续12个月或更长时间的缓解;中位总生存期(OS)为12.5个月,中位PFS为6.8个月,6个月和12个月PFS率分别为52%和31.9%。

安全性方面,赛沃替尼的治疗相关不良反应(TRAEs)多为1-2级,最常见的治疗相关任何级别不良反应为外周水肿(54%)、恶心(46%)、ALT升高(39%)和AST升高(37%),入组患者无间质性肺病的发生,患者的临床耐受性良好。

这一研究表明,在MET14号外显子跳跃突变的PSC及其他NSCLC患者中,赛沃替尼显示出令人鼓舞的ORR,具有良好的有效性及安全性。这对于恶性程度高、预后极差的PSC患者来说无疑是新的曙光。希望未来有更多临床研究能够纳入PSC,为这一组预后极差的患者带来更多生的希望。

参考资料:

[1]刘雷,等,肺肉瘤样癌的诊治现状[J].中国肺癌杂志,2018,021(012):902-906.

[2]尹利梅,等.MET14外显子跳跃突变在非小细胞肺癌中的研究进展[J].中国肺癌杂志,2018,21(07):553-559.

[3]Li Y,et al.,Identification of MET exon14 skipping by targeted DNA-and RNA-based next-generation sequencing in pulmonary sarcomatoid carcinomas[J].Lung Cancer,2018 Aug;122:113-119.

[4]Lu S,Fang J,Li X,et al.Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations:a multicentre,single-arm,open-label,phase 2 study[J].The Lancet Respiratory Medicine,2021.

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