源码集合丨免费下载各种精美网站源码,主题,模板

ALK靶向药的耐药机制有哪些?从最新分析结果看临床应对策略

*仅供医学专业人士阅读参考

ALK靶向治疗面对着哪些耐药机制的挑战?临床又该如何破解耐药呢?

ALK融合能够得名“钻石突变”,一方面是因为突变频率较低,在非小细胞肺癌(NSCLC)中仅占约5%;另一方面就是治疗价值很高,携带ALK融合的晚期NSCLC患者,一线使用阿来替尼等二代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类靶向药,有望实现长期生存。


其中,阿来替尼在ALEX等关键临床研究中取得了令人瞩目的治疗效果,中位PFS达34.8个月,5年生存(OS)率达62.5%[1-2]

但即使新型靶向药物疗效出色,仍然不能治愈携带ALK融合的晚期NSCLC患者,多数患者最终会出现对靶向治疗耐药。对耐药机制进一步分析,有望找到更优的后线治疗方案,进一步延长患者生存。近期中国台湾学者发表的最新一项多中心、大样本研究,就揭示了阿来替尼、克唑替尼、劳拉替尼等不同ALK靶向药的耐药机制,有很好的参考价值。

不同靶向药物耐药机制有别,血检+组织活检能提供全面信息

由于ALK融合发生频率偏低,既往对ALK融合NSCLC患者耐药机制的分析,样本量都普遍偏小,且患者应用新药后治疗的中位无进展生存期(PFS)长,发生耐药往往会在起始治疗后的2-3年,想要长期随访分析耐药机制并不容易。
本次由中国台湾大学团队牵头开展的多中心研究TALKING-001[3],纳入88例接受克唑替尼、阿来替尼等五种不同ALK靶向药治疗的患者,样本量较为充足,患者整体基线特征和治疗史见表1,其中超过70%的患者接受过克唑替尼、阿来替尼治疗。

表1. 全部患者基线特征及治疗史

研究者采用二代测序(NGS)技术,对患者耐药后再次取到的活检样本,或外周血内的细胞游离DNA(cfDNA)进行分析,寻找可能的耐药机制,下面将逐个药物展开介绍:

01

克唑替尼

共32例患者在克唑替尼治疗耐药后接受NGS检测,其中25例患者接受克唑替尼一线治疗,中位起始治疗至治疗失败的时间(TTF)为8.9个月;4例(44%)组织活检样本和4例(13%)cfDNA样本检出可能的克唑替尼耐药机制,其中有5例患者发生ALK突变,2例为ALK-L1196M,ALK-I1171T/D1203N/G1269A+F1174L各一例。

图1.接受克唑替尼治疗患者的耐药突变情况

02

塞瑞替尼

共18例患者在塞瑞替尼治疗耐药后接受NGS检测,塞瑞替尼的中位治疗线数为3,意味着其主要用于后线治疗,3例(43%)组织活检样本和4例(22%)cfDNA样本检出可能的塞瑞替尼耐药机制,其中有4例患者发生ALK突变,为ALK-G1128A/G1202R/G1269A/I1171T+E1210K各一例。

图2.接受塞瑞替尼治疗患者的耐药突变情况

03

阿来替尼

共24例患者在阿来替尼治疗耐药后接受NGS检测,阿来替尼的治疗中位线数为3,同样以后线治疗应用为主,患者中位TTF为7.0个月,2例(33%)组织活检样本和4例(18%)cfDNA样本检出可能的阿来替尼耐药机制,其中有4例患者发生ALK突变,2例为ALK-G1202R,另有ALK-W1295C/G1202R+L1196M各一例。

图3.接受阿来替尼治疗患者的耐药突变情况

04

布加替尼

仅4例患者在布加替尼治疗耐药后接受NGS检测,布加替尼的治疗中位线数为2,患者中位TTF仅1.8个月,4例患者的cfDNA样本均未检出可能的耐药机制。

05

劳拉替尼

共18例患者在劳拉替尼治疗耐药后接受NGS检测,劳拉替尼的治疗中位线数为4,也是主要用于后线治疗,患者中位TTF为7.0个月,3例(33%)组织活检样本和2例(13%)cfDNA样本检出可能的劳拉替尼耐药机制,其中有2例患者发生ALK突变,均为ALK-G1202R+G1269A,另有两例患者检出旁路耐药(BRAF V600E/MET D1246N突变)。
图4.接受劳拉替尼治疗患者的耐药突变情况
从以上结果可以看出,接受不同TKI类靶向药治疗的ALK融合NSCLC患者,即使进行NGS检测,也只有39%患者在组织样本中,16%患者在cfDNA样本中检出可能的耐药机制,与既往研究报告的数据相符,而且耐药机制非常复杂、异质性强。
该研究检测出了ALK-L1196M/I1171T/D1203N等克唑替尼经典耐药突变;ALK-G1202R/G1128A等第二代TKI药物耐药突变;研究还检出多例ALK复合突变。
上述结果也基本是目前科学界对ALK融合靶向治疗耐药了解的缩影,本次研究发现的多为ALK相关耐药,但其实耐药机制还不止于此。针对复杂的耐药机制,个体化、精准化的管理应当是临床的必然选择。

ALK依赖性/非依赖性耐药,或需不同的处理策略

综合各项研究的数据来看,ALK依赖性耐药(ALK基因本身的再突变)约在1/3的克唑替尼一线治疗患者,以及约1/2的阿来替尼/劳拉替尼等第二、三代TKI治疗患者中发生,目前已知的耐药突变可分为守门突变(Gatekeeper mutation),溶剂前沿突变(Solvent-front mutation)等类型(见表2),此外还可能发生复合突变。

表2. 已获批ALK-TKI的常见耐药机制

而ALK非依赖性耐药或旁路激活耐药,可能涉及到MAPK、MEK等下游通路激活,EGFR、KRAS等平行通路激活,从NSCLC向小细胞肺癌(SCLC)的组织学转化等,与EGFR突变的靶向治疗耐药机制相似(见图5)。同时不同靶向药物的作用机制差异,也会影响耐药机制。
图5. ALK非依赖性耐药/旁路耐药机制
以第二代靶向药物阿来替尼为例,阿来替尼治疗ALK+NSCLC的中位PFS接近3年,患者5年生存率超过60%。有研究报告阿来替尼耐药患者中,检出ALK-G1202R、V1180L或I1171T/N/S等ALK耐药突变的比例可达53%[4],耐药机制相对明确。

随着明年布加替尼、劳拉替尼等产品在国内的上市,阿来替尼耐药后的治疗选择会更加丰富,这将进一步助力患者的长生存。此外,可能的旁路耐药机制还包括c-MET激活或MET和SRC共激活、YAP1激活、向SCLC转化、上皮-间质转化(EMT)等[5]

图6. 阿来替尼耐药后的后线治疗策略

小结

由于不同靶向药物导致的耐药机制都有差异,想用随机对照临床试验寻找统一的后线治疗方案,对ALK融合患者而言并不合适,理想的未来发展应采用“篮式试验”思路,以NGS等先进检测手段寻找具体耐药机制,然后分入同一组中进行个体化、针对性的后线治疗,从而真正改善阿来替尼等靶向药物耐药患者的预后,让“钻石突变”更加名副其实。

参考文献:
 

[1]Mok T, Camidge D R, Gadgeel S M, et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study[J]. Annals of Oncology, 2020, 31(8): 1056-1064.

[2]Yoshioka H, Hida T, Nokihara H, et al. Final OS analysis from the phase III j-alex study of alectinib (ALC) versus crizotinib (CRZ) in Japanese ALK-inhibitor naïve ALK-positive non-small cell lung cancer (ALK+ NSCLC)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2021, 39(15_suppl): 9022.

 
[3]Lin Y T, Chiang C L, Hung J Y, et al. Resistance profiles of anaplastic lymphoma kinase tyrosine kinase inhibitors in advanced non–small-cell lung cancer: a multicenter study using targeted next-generation sequencing[J]. European Journal of Cancer, 2021, 156: 1-11.

 
[4]Gainor J F, Dardaei L, Yoda S, et al. Molecular mechanisms of resistance to first-and second-generation ALK inhibitors in ALK-rearranged lung cancer[J]. Cancer Discovery, 2016, 6(10): 1118-1133.
 

[5]Haratake N, Toyokawa G, Seto T, et al. The mechanisms of resistance to second-and third-generation ALK inhibitors and strategies to overcome such resistance[J]. Expert Review of Anticancer Therapy, 2021, 21(9): 975-988.

*此文仅用于向医学人士提供科学信息,不代表本平台观点

加硒教授微信:623296388,送食疗电子书,任选一本

分享到:更多 ()

评论 抢沙发

  • 昵称 (必填)
  • 邮箱 (必填)
  • 网址