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免疫治疗引领肿瘤治疗半边天,免疫2.0时代即将到来

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免疫治疗引领肿瘤治疗半边天,免疫2.0时代即将到来


恩沃利单抗2021年11月25日中国国家药品监督管理局(NMPA)获批上市,免疫2.0时代即将到来,你期待吗!


近几年,肿瘤免疫治疗接连创造了癌症“临床治愈”的奇迹,成为抗争癌症的“强心剂”。而其中备受大家关注并广泛应用于临床的是免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1抑制剂。

可以说,PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗彻底改变了癌症的治疗方式,但依然存在些许不足,例如可能会发生一些免疫相关性不良事件,如间质性肺炎等。究竟怎样的免疫治疗才算安全、有效?免疫治疗未来又将呈现怎样的趋势?
未来已来,免疫治疗引领肿瘤治疗新浪潮!
2011年,美国食品药品监督管理局(FDA)批准的第一个免疫检查点抑制剂伊匹木单抗,用于晚期黑色素瘤的治疗。2013年,Science杂志将肿瘤免疫治疗评选为年度十大科学突破之首,认为免疫治疗将在10年时间里成为全球生物医药界最受瞩目的领域。2014年,FDA批准了第一个PD-1抑制剂用于治疗转移性黑色素瘤。那时免疫治疗还是离我们很遥远的“神药”。
近两年,在肿瘤领域,国内免疫检查点抑制剂进入获批热潮。截至2021年11月,已经有8款PD-1抑制剂在国内获批,其中6款为国内原研PD-1抑制剂;有2款PD-L1抑制剂在国内获批,均为进口药物。其获批适应证覆盖肺癌、淋巴瘤、肝癌、食管癌、胃癌等大瘤种,同时也覆盖了黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌等小众肿瘤。由此可见,免疫治疗正在引领肿瘤治疗新浪潮。
关注免疫治疗相关不良事件,PD-L1抑制剂更具优势
众所周知,免疫治疗不是用药物直接杀伤癌细胞,而是通过激活人体免疫系统,来杀伤或消除肿瘤细胞。当免疫系统被过度激活,便会造成免疫细胞攻击自身正常的组织器官,从而出现不良事件,这些不良事件通常被称为免疫相关性不良事件(irAEs)。常见的irAEs一般发生在皮肤、胃肠道、肝脏、内分泌系统、肺部、肾脏等组织和器官。
不同PD-1/PD-L1抑制剂的毒性谱有所差别,不同瘤种的免疫相关不良反应也有所不同。2021年美国癌症免疫治疗学会指出[1],接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者免疫相关性不良反应发生率为74%(其中14%≥3级),接受免疫联合治疗的患者免疫相关性不良反应发生率会更高一些。值得注意的是,《2021年中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫治疗毒性管理指南》显示,与PD-1抑制剂相比,PD-L1抑制剂的毒性发生率相对较低。
2021年CSCO免疫治疗毒性管理指南
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究竟PD-1/PD -L1抑制剂谁更安全?PD-1/PD-L1抑制剂在作用机制方面存在一定的差异。疗效方面,PD-L1抑制剂同时阻断B7和PD-1的共抑制功能,有利于全面激活T细胞功能。不良反应方面,PD-L1抑制剂保留巨噬细胞PD-L2的功能,能够避免间质性肺炎(ILD)等副作用的发生。因此,PD-L1抑制剂可能具有更好的安全性。
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PD-1/PD-L1抑制剂作用机制的差异
相关研究显示[2-3],PD-1抑制剂阻断了PD-1与PD-L2的结合,使得PD-L2通路介导的正常生理生化反应失衡,从而引起肺炎的发生。
荟萃分析显示PD-L1抑制剂肺炎发生率更低,安全性更好[4-6]。两项荟萃分析显示使用PD-L1抑制剂间质性肺炎发生率均低于PD-1抑制剂。基于5179例患者数据分析,PD-L1抑制剂的3级以上不良反应发生率显著低于PD-1抑制剂。
PD-L1抑制剂间质性肺炎发生率均低于PD-1抑制剂
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PD-L1抑制剂的3级以上不良事件发生率显著低于PD-1抑制剂
此外,PD-L1抑制剂在多项临床试验中展现了其良好的安全性和耐受性。CASPIAN研究中[7],PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合化疗的总体免疫相关不良事件(irAEs)可控,免疫相关性肺炎整体发生率仅为3%。
于2021年11月25日获批用于治疗MSI-H/dMMR实体瘤的PD-L1抑制剂恩沃利单抗在其单臂、国内多中心II期研究中[8]表现了卓越的疗效,同时也展现了良好的耐受性和安全性。所有级别和3-4级药物相关的治疗期间不良事件(TRAE)发生率分别为85.4%和17.5%,无5级TRAE发生。无免疫性肺炎和结肠炎发生。恩沃利单抗采用皮下注射给药,注射部位反应发生率为8.7%,且均为1-2级。
同类产品治疗MSI-H/dMMR晚期实体瘤安全性数据对比(非头对头)[9-10]

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皮下注射PD-L1抑制剂提供更优治疗选择
除了安全性良好,多项临床研究证实恩沃利单抗具有广谱高效的抗肿瘤效应。由沈琳教授牵头的II期临床研究显示[11],恩沃利单抗可显著提高MSI-H及dMMR晚期实体肿瘤患者能够显著提高客观缓解率(ORR)、延长无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)。

研究显示,经盲态独立阅片委员会(BIRC)评估,所有患者的ORR高达44.7%(95%CI: 34.9%-54.8%),其中晚期结直肠癌患者、晚期胃癌患者和其他晚期实体瘤患者ORR分别为43.1%(95% CI: 30.8%-56.0%)、55.6%(95%CI: 30.8%-78.5%)和40.0%(95%CI: 19.1%-63.9%)。中位PFS分别为7.2个月、尚未达到、尚未达到和11.1个月;中位OS均尚未达到。
与其他已上市PD-1/PD-L1抑制剂不同,恩沃利单抗源于骆驼抗体,抗体结合区只含有重链,因而分子量只有80kDa,仅为常规抗体的一半。这意味着,恩沃利单抗可以快速、均匀地扩散至全身,具有良好的组织穿透能力。
值得一提的是,区别于其他已上市的PD-1/PD-L1抑制剂,恩沃利单抗采用了独特的皮下注射给药方式,给药方式的改变将极大的提高患者使用药物的依从性。许多患者都经历了多次静脉注射,对于不能静脉给药或静脉给药有困难的晚期肿瘤患者,恩沃利单抗是更优选择。对于进行维持治疗的患者,皮下注射避免了冗长的用药时间,进一步提高患者生活质量。国家突发公共卫生事件时,皮下注射便于肿瘤患者在家/社区就近治疗。
我们也期待,恩沃利单抗凭借其多方面的优势成为实体瘤领域免疫治疗一大黑马,免疫治疗2.0时代,来了!
参考文献:
[1].Julie R Brahmer, etal. Immunother Cancer. 2021;9(6):e002435.
[2].Yanping Xiao, et al. J Exp Med. 2014 May 5;211(5):943-59.
[3].Sanhong Yu, et al. J Allergy Clin Immunol . 2019 Jul;144(1):94-108.e11.
[4].Yucai Wang, et al. JAMA Oncol. 2019 Jul; 5(7): 1008–1019.
[5].Pillai RN, et al. Cancer. 2018 Jan 15;124(2):271-277.
[6].Khunger M, et al. Chest. 2017 Aug;152(2):271-281.
[7].Jonathan W Goldman, et al.The Lancet Oncology.2020.
[8].Li J, et al. J Hematol Oncol. 2021 Jun 21;14(1):95
[9].Dung T Le, et al. J Clin Oncol. 2020 Jan 1;38(1):11-19.
[10].Michael J Overman et al. Lancet Oncol. 2017 Sep;18(9):1182-1191.
[11].沈琳,李健,邓艳红等. Envafolimab(KN035)单药治疗MSI-H/dMMR晚期实体瘤的有效性和安全性的单臂、多中心II期研究[J].2021 CSCO年会.
*此文仅用于向医学人士提供科学信息,不代表本平台观点


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