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精准检测与高效治疗融合,开启ALK突变肺癌全程管理新时代

*仅供医学专业人士阅读参考

进入精准检测和强力靶向药物治疗时代,ALK突变的肺癌管理还有哪些注意要点?大咖们来解答!

ALK突变是非小细胞肺癌(NSCLC)中的“钻石突变”,一方面是因为其突变频率并不高,另一方面则是因为患者对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类靶向药治疗有较好的应答,尤其是以阿来替尼(Alectinib)为代表的新型ALK-TKI类靶向药,能够长期控制病情进展,显著延长患者总生存期(OS),已成为临床治疗的新标准,而二代测序(NGS)技术等精准检测手段的发展和普及,也为更多ALK突变患者提供了精准治疗的机会。

在检测和诊疗技术全面进步的新时代,做好ALK突变NSCLC患者的全程管理,还有哪些需要提升的方向呢?“医学界肿瘤频道”邀请到中山大学肿瘤防治中心张兰军教授、王芳教授、蔡玲教授、张梅芳教授,广东省人民医院张绪超教授、孙浩教授、许洁教授,中山市人民医院林贵南教授,广西医科大学第一附属医院邱诗林教授,广州市红十字会医院王秀文教授,对相关问题进行了全面解读和分享。

Q

医学界:NSCLC患者的ALK融合有哪些检测方法?各有哪些优劣?

王芳教授:我国ALK阳性NSCLC患者组织学类型多属腺癌,检测手术切除样本的阳性率约为6.6%,且研究显示年轻患者、实性或细胞内含黏液肿瘤及淋巴转移(10.8% vs. 4.5%)、IV期患者的突变频率均相对较高。


目前国内外对ALK突变采用的主要检测方法,包括荧光原位杂交(FISH)、免疫组化染色(IHC)、荧光定量PCR(RT-PCR)及二代测序(NGS)等。FISH是最早应用的检测“金标准”,此后Ventana IHC法凭借高敏感性和特异性,成为国内的主流检测手段,但上述两种方法也各有局限性。而RT-PCR对技术和样本要求较高,临床上较少使用。


近年来NGS检测迅速兴起,自2018年起在国内获批准用于ALK突变的检测,但检测的各方面要求相对较高,临床工作者需要了解不同检测平台和时机的特点,结合标本情况、检测质控及测序数据进行综合判读。对少数FISH/IHC法检测结果不一致的患者,也可用NGS检测确认是否存在ALK融合基因,近年来国内还有研究探索NGS-RNA检测的可行性,其检测敏感性和特异性高,但目前仍认为需要与NGS-DNA检测联合使用。


孙浩教授:目前在临床实践中,针对“年轻、不吸烟、女性、腺癌”的ALK融合人群,我们已常规开展ALK基因突变检测,且对NGS检测阴性的患者,会以NGS-RNA法再次复检,指导用药对部分患者取得了非常理想的效果。


王秀文教授:IHC或NGS检测是临床目前最常用的检测手段,患者二者结果之一为阳性,即考虑使用ALK-TKI治疗,而临床用药则需要考虑到患者基线特征、药物可及性等因素,我会在有条件的情况下尽量优选阿来替尼。


林贵南教授:选择基因检测的标本种类和检测手段,同样是临床需要考量的,我们曾收治过胸水检测EGFR突变阳性,但使用EGFR-TKI治疗后病情迅速进展的患者,经组织活检NGS才确认为ALK融合,使用阿来替尼治疗至今,疾病控制效果良好。


许洁教授:使用传统的IHC法对EGFR、ALK等驱动基因突变进行检测,少数情况下可能出现假阳性/假阴性的情况,因此样本质控尤为重要,而NGS检测也不是适用于所有状况下的,需要把握使用尺度。


张梅芳教授:对新收治的NSCLC患者,我们会在NGS检测前就使用D5F3-IHC法进行ALK融合筛查,以减少活检组织样本的损失,而胸水或血液样本NGS检测的应用相对较少。

Q

医学界:在ALK融合阳性NSCLC的全程管理中,该如何排兵布阵,用好现有靶向药物?

蔡玲教授:ALK突变的靶向治疗目前已经全面铺开,临床探索可以分为围术期管理、一线治疗研究和后线治疗探索三大方面。首先在围术期管理中,基于ALK-TKI类药物的良好疗效,以及EGFR-TKI在辅助治疗中取得的成功,已有研究探索靶向新辅助治疗在ALK突变NSCLC中的价值,如2代ALK-TKI的辅助治疗临床III期研究,多队列模式新辅助治疗的NAUTIKA-1研究、新辅助+辅助全程的意大利ALNEO研究等临床试验,结果都值得期待。


而在一线治疗方面,阿来替尼是目前美国国家综合癌症网络(NCCN)、欧洲肿瘤内科学会(ESMO)和中国临床肿瘤学会(CSCO)三大指南一致推荐用于ALK融合阳性晚期NSCLC患者治疗的优选方案。

在临床III期研究和真实世界研究中,阿来替尼一线治疗的中位PFS可达34-40个月,用于我国患者的ORR可达75-90%(一/二线治疗均有)。此外,阿来替尼是目前唯一公布临床III期研究有OS明确获益数据的药物,ALEX研究中阿来替尼组的5年生存率达到62.5%,意味着一半以上的患者能够存活超过5年,长期生存获益明确。


除阿来替尼外,恩沙替尼等第二代药物及第三代药物洛拉替尼,也在一线治疗中有较好的中位PFS数据,使ALK突变的一线治疗整体进入“2+X”时代,但其它药物尚未体现OS明确获益。此外,不同ALK-TKI类药物的入脑能力存在差异,阿来替尼的血脑屏障透过率高,因此对脑转移灶的控制和预防效果较好。在治疗中国患者的真实世界研究中,阿来替尼的颅内ORR可达82.4-95.6%(一/二线治疗均有)。


而ALK突变的后线管理,则主要取决于患者具体耐药机制,尤其是二代药物治疗后发生的耐药点突变,对不同TKI治疗的敏感性,后线治疗的临床探索多为小规模研究,如J-ALTA等研究报告的ORR整体约为30-40%,中位PFS为6-7个月。阿来替尼目前是我国ALK突变患者一线治疗的主力,因此也需要明确其耐药后的解决方案,临床应根据患者病灶进展情况及检测结果,选择最为合适的处理方案。


张兰军教授:从第一代靶向药克唑替尼,到阿来替尼等新一代TKI类药物,ALK融合的靶向治疗效果出色,与精准检测密不可分,因此需要将精准检测与靶向治疗全面融合。


孙浩教授:随着研究的深入和新药不断问世,临床中可以考虑依据EML4变体、合并TP53等共突变的情况,将ALK突变患者作进一步细分,但由于相关治疗方案尚处在探索阶段,1目前临床工作者可做的仍然还是收集数据、评估预后意义等工作。


邱诗林教授:目前受到医保政策、医疗水平、患者治疗意愿等因素的影响,我国各地医院对ALK全程管理的思路存在差异,有地区仍使用第一代向第二代、第三代TKI类药物递进的方案,但另外一些地区已经全面推开以阿来替尼为主的“2+X”TKI治疗模式,也是我个人倾向的方案。不过,我们在临床中也会遇到一些棘手情况,如患者耐药后出现爆发式进展,甚至发生组织学转化等,需要更加个体化的管理方案。


张绪超教授:对一些特殊的ALK突变NSCLC人群,如孕期确诊、合并乙肝感染等我国常见的情况,临床工作者应注意汇总病例、分析治疗相关的经验教训,以便给更多中国医生提供治疗参考依据。


张绪超教授总结指出,ALK突变目前的检测手段多样,不同手段各有优劣,但NGS检测是未来最重要的发展方向,而以目前ALK-TKI类靶向药的“三代同堂”局面,优化药物的排兵布阵,尽可能实现精准治疗,则是改善患者长期预后的关键。


期待阿来替尼等新型药物的使用更加广泛,让ALK突变患者的全程管理更上一层楼。

专家简介

张兰军 教授

中山大学肿瘤防治中心

胸科科主任

中华医学会胸心血管外科分会委员兼肺癌学组副组长

中国医师协会胸外科分会常委兼肺癌专家委员会副主委

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

中国抗癌协会科普专业委员会常委

中国医师协会整合医学会胸外科分会副主任委员

中国抗癌协会食管癌专业委员会委员

中国抗癌协会内镜分会胸腔镜专业委员会 常委

中华医学会整形外科分会肿瘤整形外科学组委员

中国医促会胸外科分会副秘书长兼常委

中国医促会控制吸烟及肺癌预防专业委员会副主任委员

中国医促会胸部肿瘤分会副秘书长兼常委

中国医药教育协会肺癌教育委员会副主任委员

中国医药教育协会胸外科专业委员会副主任委员

海峡两岸医药卫生交流协会胸外科分会副主任委员

中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专业委员会 常委

中国肺癌外科联盟南方联盟主席

全国医师定期考核肿瘤专业委员会委员

世界华人肿瘤医师协会胸部肿瘤专业委员会副主任委员

欧洲胸外科学会(ESTS)会员

国际肺癌研究协会(IASLC)会员

国际罕见肿瘤协助组织(RCN)会员

广东省生物医学工程学会理事

广东胸部疾病学会理事

广东省人体生物组织工程学会理事

广东生物工程学会胸外科分会副主任委员

专家简介

张绪超 教授


广东省人民医院

医学研究中心主任

广东省肺癌转化医学重点实验室副主任

华南理工大学第和南方医科大学研究生导师

2018广东省杰出青年医学人才

中国临床肿瘤学会(CSCO)理事会常务理事

CSCO肿瘤生物标志物专家委员会秘书

广东省转化医学会肿瘤学分会主任委员

广东省抗癌协会肺癌专业委员会常委

广东省抗癌协会靶向治疗专业委员会副主任委员

广东省抗癌协会分子诊断委员会候任主任委员

广东省药理学会肿瘤药理专业委员会副主任委员

美国临床肿瘤学会(ASCO)会员

美国癌症研究协会(AACR)会员

欧洲肿瘤内科学会(ESMO)会员

国际肺癌研究协会(IASLC)会员

*此文仅用于向医学人士提供科学信息,不代表本平台观点

 

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