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诺华NET之声|2022 ENETS速递:SSA最新研究进展

本文内容仅供医疗卫生等专业人士参考

编者按

第19届欧洲神经内分泌肿瘤学会年会(2022 ENETS),今日以线上线下结合的方式,在巴塞罗那顺利召开。本届大会上,生长抑素类似物(SSA)相关研究共有十余项,仍有不少可圈可点之处:一是SSA用于G3 NET相关研究;二是SSA联合二甲双胍治疗NET的MetNET早期系列研究;三是SSA用于支气管肺神经内分泌肿瘤的SPINET研究探索性数据。

G3 NETs是近年来的研究热点,有许多值得探讨的问题。本届大会上,G3 NETs相关研究集中在临床病理特征、治疗选择、预后等方面。而SSA用于G3 NETs治疗,尽管已被NCCN和CSCO等指南推荐,但现有研究证据仍然有限。本届大会上G3 NETs与SSA相关的研究有如下两项:

G3 NETs临床病理特征、治疗选择及预后——壁报I-06,I-12

(壁报I-06[1])在加拿大British Columbia省数据库中,查询2004-2021年间的转移性G3 NETs病例,所有病例需经过病理学专家审核以确认分级和Ki67>20%。最终共有41例确诊的转移性胃肠G3 NETs患者纳入研究。

对病例的回顾性分析发现,一线治疗使用卡培他滨+替莫唑胺(CAPTEM)和SSA治疗的患者,无进展生存期(PFS)相对较长,CAPTEM组中位PFS为20.6个月(95%CI,0-46.3),SSA组为7.9个月(95%CI,5.3-10.5)。

所有患者平均总生存期(OS)为33.8个月(95%CI,4.6-63.1),而减轻肿瘤负荷的局部治疗,对经选择的患者延长OS有效(HR 0.23,p=0.01)。同时,多学科MDT讨论,对G3 NETs这种异质性患者群的治疗决策至关重要。

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(壁报I-12[2])一项来自俄罗斯的研究,纳入77例G3 NETs患者,部位来源不限,平均Ki67为30%(范围23-65%),生长抑素受体(SSTR)阳性患者占50.6%。69%为IV期转移性患者,转移性患者使用化疗、化疗+SSA或SSA单药治疗。

本研究发现,患者平均OS为62.0±20.1个月,而高SSTR-5表达、低Ki67指数、胃肠胰腺来源,与更长生存相关。低SSTR表达vs. 高SSTR-5表达(OS 16个月 vs. 54个月,p=0.008),高Ki 67指数vs. 低Ki 67指数(OS 14个月vs. 90个月,p=0.01),非胃肠胰来源vs. 胃肠胰来源(OS 32个月vs.69个月,p=0.05)。SSA单药治疗的患者,53.8%SSTR阳性,中位PFS为13个月。

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二甲双胍是治疗2型糖尿病的经典药物,在既往研究中已发现,二甲双胍可能通过降低胰岛素和IGF-1水平,并通过激活AMPK通路,发挥抗肿瘤作用。[3]本届大会上,报道了两项二甲双胍联合SSA±依维莫司,治疗GEP-NETs和肺神经内分泌肿瘤(LNETs)的早期临床研究,初步证实了这种组合的疗效和安全性。

MetNET-1研究——长效奥曲肽和依维莫司联合二甲双胍,在晚期高分化胰腺神经内分泌肿瘤(pNET)患者中的疗效和安全性——壁报I-26

(壁报I-26[4] )MetNET-1是一项前瞻性、单臂、开放标签、II期临床研究,纳入转移性高分化G1G2 pNET患者,未经治疗或经外科、化疗或SSA治疗的患者。使用长效奥曲肽30mg/28d、依维莫司10mg/d联合二甲双胍加量至2000mg/d治疗,主要研究终点为12个月PFS率。

研究共纳入26例患者,其中10例患者同时患有糖尿病,73%为G2 pNET患者,27%为功能性pNET,65%是既往经过治疗的患者,所有患者均存在肝转移。研究中期分析结果显示,中位随访38个月,12个月PFS率达72%(95%CI,57-92%),达到主要研究终点。中位OS为54个月(95%CI,47-NA),客观缓解率(ORR)为23.1%,疾病控制率(DCR)为92.3%。

安全性方面,绝大部分不良事件为1级和2级,30.8%患者在治疗中有二甲双胍减量,42.3%患者有依维莫司减量。后续的研究将阐明二甲双胍抗增殖作用的生物学机制,以期为患者提供更多治疗方案。

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MetNET-2研究——SSA联合二甲双胍,在晚期高分化胃肠道(GI-NETs)或LNETs中的安全性——壁报I-27

(壁报I-27[5])MetNET-2是一项试验性、前瞻性、单臂、开放标签、IB期研究。主要研究终点是安全性,次要研究终点为ORR和PFS。该研究纳入20例患者,18例(90%)患者为GI-NETs(50%为G2级),2例患者为LNETs。4例(20%)患者血糖正常,10例(50%)患者为糖尿病前期,6例(30%)患者患有糖尿病。

其中,19例(95%)患者达到了二甲双胍的最大剂量(2550mg/d),而35%患者需要减少剂量。研究结果显示,安全性主要终点已达到,只有1例(5%)患者发生与治疗相关的严重不良事件(急性肾衰竭)。3例(15%)患者发生3/4级治疗相关不良事件,包括3级腹泻(1例,5%),3级腹痛(1例,5%)和3级肌酐增加(1例,5%)。中位PFS为24个月(95%CI,16-NA),ORR为10%,DCR为85%。

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SSA治疗转移性支气管肺NETs(BP-NETs)患者SPINET研究中的疗效预测因素:肿瘤类型、肝脏肿瘤负荷、肿瘤生长率(TGR)、嗜铬粒蛋白a(CgA)水平——壁报I-03、I-04

(壁报I-03、I-04[6,7])SPINET是一项III期、随机、双盲、安慰剂对照的研究,评估SSA在SSTR阳性BP-NETs典型类癌(TC)和非典型类癌(AC)中,作为一线抗增殖治疗的疗效和安全性。研究分为双盲阶段和可选择的兰瑞肽开放标签治疗阶段。由于入组缓慢,该研究停止了招募,并对方案进行了修订。

双盲阶段安慰剂组(PBO)患者可以过渡到兰瑞肽开放标签治疗。双盲阶段兰瑞肽(LAN)组患者,只有在没有疾病进展的情况下才能过渡到兰瑞肽开放标签治疗(中心评估)。本届ENETS年会报道了疗效预测因素的探索性数据,如肿瘤类型、TGR和CgA。

共有77例患者在双盲阶段被随机分组并接受治疗(LAN,n=51;PBO,n=26),其中40例患者(LAN,n=21;PBO,n=19)进入兰瑞肽开放标签治疗阶段。在ITT人群中,平均年龄为66.2±12.5岁,BP-NETs肿瘤类型,58%的患者为TC,42%的患者为AC。双盲阶段的中位PFS为16.6个月(95%CI,11.3-21.9)。

在TC和AC型BP-NETS患者中,中位PFS分别为21.9个月(95%CI,12.8-NC)和13.8个月(95%CI,5.4-16.6)。中心评估的PFS多因素分析显示,AC vs. TC HR为2.37(95%CI,1.15-4.88)。肝脏肿瘤负荷也是影响SSA疗效的预测因素,中心评估的PFS多因素分析显示,无肝脏肿瘤负荷vs. 有肝脏肿瘤负荷的HR为4.68(95%CI,1.95-11.28)。

TGR已被证实可作为疗效预测因子,在分化良好的NET中预测PFS。本研究中,基线时LAN组患者(n=15)的中位TGR为14.2%/month(95%CI,3.86-24.49),安慰剂组(n=7)为2.6%/month(95%CI,–8.11-13.32)。治疗第12周时,LAN组患者的中位TGR较基线的变化值为–11.8(95%CI,–22.51- –1.15),安慰剂组为11.0(95%CI,–3.99-26.00)。

在第12周和第36周之间的每12周,TGR都获得了类似的结果,但由于患者数较少,置信区间较宽。本研究中,基线时LAN组患者的CgA水平较安慰剂组高。在治疗期间,LAN组患者的CgA水平总体下降,而安慰剂组未下降。但个体间变异性较高。对于基线时CgA水平较高的患者(≥2×ULN),LAN患者的第8周时CgA水平比基线减少平均63.3%(95%CI,43.9%-80.1%),而安慰剂组仅减少7.7%(95%CI,0.2%-36.0%)。

参考文献:

1.Melina Boutin, Angela Mathews, Jasleen Badesha, et al. 19th Annual ENETS Conference. Poster I-06.

2.E.Evdokimova, G.Chemeris, A.Markovich, et al. 19th Annual ENETS Conference. Poster I-12.

3.Misirkic Marjanovic MS, Vucicevic LM, Despotovic AR, et al. Am J Cancer Res. 2021 Nov 15;11(11):5625-5643.

4.Pusceddu S, Prinzi N, Corti F, et al. 19th Annual ENETS Conference. Poster I-26.

5.Pusceddu S, Prinzi N, Corti F, et al. 19th Annual ENETS Conference. Poster I-27.

6.J Capdevila, E Baudin, D Hörsch, et al. 19th Annual ENETS Conference. Poster I-03.

7.E Baudin, D Hörsch, S Singh, et al. 19th Annual ENETS Conference. Poster I-04.

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