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“升白”必备,肺癌患者化疗后如何规范地预防性使用G-CSF

概述

肺癌的治疗手段日新月异,如免疫治疗、靶向治疗等,更新速度较快。免疫治疗目前已逐渐取代化疗的主导地位,chemo-free的治疗模式已成为很多肿瘤内科医生的追求。但是,在非小细胞肺癌的术后辅助治疗、靶向耐药后的后线治疗、一线治疗中的免疫联合化疗以及小细胞肺癌的一线治疗中,化疗仍处于不可或缺的地位。

肺癌诊治的化疗药物几乎都是细胞毒性药物,其可能引起的毒副作用有很多,而骨髓抑制性毒性在其中比较常见。

在骨髓抑制性毒性中,中性粒细胞减少症是骨髓抑制性化疗药物引起的主要不良事件,是骨髓抑制性化疗最严重的血液学毒性。其中,中性粒细胞减少性发热(febrile neutropenia,FN)是化疗引起骨髓抑制最主要的临床并发症,可能导致化疗药物剂量降低或治疗延迟,从而降低临床疗效,甚至可诱发严重感染危及患者生命。减少化疗相关FN的发生,是保证足剂量化疗或剂量密集化疗的根本。重组粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)与聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子(PEG-rhG-CSF)是防治化疗引起的中性粒细胞减少症的有效药物。

此篇旨在解读,肺癌患者化疗后如何更加规范地预防性使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。

为什么化疗后要预防性使用G-GSF

已有研究对化疗后预防性使用G-CSF的临床获益进行了探索,如图1所示。

图1[1-4]

中性粒细胞减少症的病理生理过程

中性粒细胞(ANC)从原始粒细胞到成熟的中性粒细胞的生成过程如图2所示,从原始粒细胞分化成中性粒细胞大概需要7-14d,正常骨髓每天可以产生6*108-4*109个中性粒细胞。

图2

使用化疗药物(包括细胞周期特异性药物和细胞周期非特异性药物)会抑制骨髓的造血功能,使成熟的中性粒细胞凋亡后得不到及时更新,导致循环中的中性粒细胞计数减少。

根据中性粒细胞的生成过程,一般情况下,患者外周血中性粒细胞出现低谷的时间是化疗后7d开始,所以推荐化疗后8-14d化验血常规,因为这期间,患者极其容易出现粒细胞减少或粒细胞缺少的症状。当血液中的中性粒细胞数减少到1*10⁹/l时,机体的抵抗力就会降低,容易发生感染。感染一旦发生,就会影响下一周期化疗药物的相对剂量强度与既定周期,最终难以达到预期治疗疗效。

化疗后预防性使用G-CSF外周血ANC的变化特点

化疗后预防性使用G-CSF可改变外周血ANC的数量,具体变化特点如图3所示。

图3

肺癌患者化疗中进行G-CSG预防性使用的流程

在肺癌患者化疗的诊治过程中,化疗后预防性使用G-CSF的目的主要是防止化疗相关的中性粒细胞减少症的发生,继而避免化疗相关的FN,减少患者的严重感染发生率,以免影响治疗疗效。

这里首先要理解肿瘤化疗相关的FN风险评估这一概念。FN风险评估主要评估项包括患者疾病类型、治疗目的(根治性化疗、新辅助/辅助化疗或姑息化疗)、患者风险因素和化疗方案(药物选择、联合或序贯、剂量强度、剂量密度)。而化疗方案(高危、中危、低危)是风险评估因素中比较具体化、相对定性的因素。

根据化疗后FN的发生风险不同,可将化疗方案分为3类:

  • 高风险方案定义为对于化疗初治患者的FN发生率>20%的化疗方案;

  • 中风险方案定义为FN发生率介于 10%-20%的化疗方案;

  • 低风险方案定义为FN发生率<10%的化疗方案。

那么,在肺癌的化疗方案中,哪些方案是高风险和中风险方案呢?如图4所示。

图4

了解了肺癌化疗方案的发生FN的高、中风险方案后,需要对预防性使用G-CSF的策略进行精细分层。预防性使用G-CSF分为一级预防和二级预防使用。

一级预防使用路径的建议如下:

1. 在肺癌化疗中,接受高风险化疗方案的患者,无论治疗目的是治愈、延长生存时间或是改善疾病相关症状,均建议预防性使用 G-CSF。

2. 对于接受低风险化疗方案的患者,不建议常规预防性使用G-CSF。若患者正在接受治愈性化疗或术后辅助化疗,但存在 FN等可能导致死亡的不良预后因素时,也应考虑预防性使用G-GSF。

对于接受低风险化疗方案的患者,每一周期开始治疗前,均应该评估上一周期治疗后是否出现化疗相关的中性粒细胞减少。如果患者在上一个治疗周期中曾出现FN或剂量限制性中性粒细胞减少事件(ANC谷值或治疗当日ANC影响原计划的化疗剂量),但本周期未计划降低剂量强度,则此患者从现在开始属于高风险患者。

3.对于接受中风险化疗方案的患者,一级预防使用的流程如图5所示。

图5

G-CSF的二级预防使用路径如图6所示。

图6

G-CSF的使用方法

rhG-CSF

rhG-CSF的使用方法如图7所示。

图7

需要注意的是,若患者化疗后开始预防性使用短效G-CSF,根据中性粒细胞减少的病生机制,往往会在预防性使用rhG-CSF后的3-4d,出现ANC或者白细胞的第一个高峰,这个高峰只是rhG-CSF促进骨髓已成熟的粒细胞向外周血释放引起的,而这个时候骨髓内的已成熟的ANC相当于正处于“真空为0”的状态。

临床上会经常碰到这样一种情况:若这个时间段去化验血常规,外周血血象可能会提示白细胞升高或者ANC升高(均明显高于正常高限),但倘若这个时候,临床医生因为观察到外周血白细胞或者ANC高于正常值上限数值,从而让患者停用rhG-CSF,这就会导致rhG-CSF无法继续发挥对骨髓内ANC发育分化的调节作用,使得此次预防升白的效果大打折扣,甚至根本无法预防化疗相关FN的发生,反而增加了rhG-CSF的副作用。

这个时候应该继续使用rhG-CSF,并保证总疗程连续至少7天,除非患者出现难以耐受的rhG-CSF不良反应或者严重危及生命的不良反应。

简而言之,上述这个情况是对肿瘤内科医生诊治水平的考验,关键点在于医生能否区分化疗后预防性使用rhG-CSF后的出现的ANC升高或者白细胞升高(大于正常上限时)是第1个高峰还是第2个高峰(图3)。

PEG-rhG-CSF

在每周期化疗结束24h后使用 PEG-rhG-CSF 1次;PEG-rhG-CSF的使用至少需要距离下次化疗12d;需要皮下注射,固定剂量为6mg,或者按患者体重(100ug/kg)进行个体化治疗;目前不推荐周化疗方案后使用 PEG-rhG-CSF。

图8

G-CSF的不良反应处理要点

G-CSF相关最主要的也是发生率最高的不良反应为轻中度骨痛,发生率为10%-30%。对乙酰氨基酚和非甾体类抗炎药物是预防及治疗成人G-CSF相关性骨痛的一线药物,此外也可以选择抗组胺药和阿片类镇痛药,若疼痛难以缓解则考虑降低G-CSF使用剂量 。

小结

肺癌患者化疗后规范化预防性使用G-CSF的策略,对于肿瘤内科医生的考验在于:

1. 需要准确判断,哪些肺癌化疗病人需要进行G-CSF的预防。

2. 预防性使用rhG-CSF后,出现外周血白细胞或者ANC升高后(高于正常上限),何时选择停用短效G-CSF,需要临床医生准确判断是ANC升高的第一个高峰还是第二个高峰。

3. 对G-CSF使用后不良反应恰到好处的处理,让获益最大化、副作用最小化。

参考文献:

1. Sung L, Nathan PC, Alibhai SM, et al. Meta⁃analysis: effect ofprophylactic hematopoietic colony⁃stimulating factors on mortality and outcomes of infection[ J]. Ann Intern Med,2007,147( 6):400-411.

2. Bohlius J, Herbst C, Reiser M, et al. Granulopoiesis⁃stimulating factors to prevent adverse effects in the treatment of malignant lym⁃ phoma[J]. Cochrane Database Syst Rev,2008,4:CD003189.

3. Clark OA, Lyman GH, Castro AA, et al. Colony⁃stimulating factors for chemotherapy⁃induced febrile neutropenia: a meta⁃a⁃nalysis of randomized controlled trials[J]. J Clin Oncol,2005,23(18):4198-4124.

4. Vogel CL, Wojtukiewicz MZ, Carroll RR, et al. First and subsequent cycle use of pegfilgrastim prevents febrile neutropenia in patients with breast cancer: a multicenter, double⁃blind, placebo⁃controlled phase III study [ J]. J Clin Oncol, 2005, 23(6):1178-1184.

5、中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会(CSCO)肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南(2021)[J]. 临床肿瘤学杂志,2021,26(7):638-648.

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