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张波教授:晚期胃肠间质瘤新药相关Ⅰ期临床试验进展

原文刊发于《中国肿瘤临床》,2022, 49(2): 64-68.

专家介绍

张波 教授

教授,主任医师,博士研究生导师。现任三亚市人民医院四川大学华西三亚医院院长、四川大学华西医院普外科主任。

兼任中国临床肿瘤学会(CSCO)胃肠间质瘤专家委员会副主任委员、中国抗癌协会胃肠间质瘤专家委员会常委、四川省抗癌协会胃肠间质瘤专家委员会候任主任委员、四川省医师协会外科医师分会胃肠间质瘤学组组长、中国医师协会外科医师分会 MDT 专业委员会常委、中国医师协会外科医师分会胃肠道间质瘤专家委员会委员等职务。

近年来承担国家自然科学基金面上项目、四川省科技厅支撑计划项目及国际多中心临床研究等课题多项,在国内外期刊发表论文 100 余篇。作为主要编者和执笔人,参编多部胃肠间质瘤指南及共识,研究结果被 NCCN 指南及韩国胃癌实践指南等国际指南引用。

摘要

酪氨酸激酶抑制剂如伊马替尼的应用显著延长了晚期胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)患者的生存,但因为肿瘤基因突变位点的不同,现有靶向药物敏感性各有差异。并且随着治疗后继发耐药性突变位点的出现,传统的靶向药物已经难以为继。瑞派替尼和阿泊替尼的出现进一步改善了晚期GIST患者预后,使得晚期患者能有更多的治疗选择并改写了临床指南。

与此同时,随着新药研发水平提高,国内外涌现了一系列临床机构与生物制药公司推进的新药临床试验,如HQP1351、Binimetinib、DS-6157a以及免疫治疗联合靶向药物等用于晚期GIST患者的治疗。

鉴于此,本文聚焦晚期GIST领域相关新药I期临床试验进展,相信随着GIST致病机制研究的不断完善和深入,在未来会有更多靶向驱动基因的药物能够为晚期GIST患者治疗带来新的改变。

前言

胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)是胃肠道最常见的间叶来源性肿瘤,在生物学行为上可从良性至恶性[1-2]。大部分GIST存在c-kit或血小板源性生长因子受体α(platelet-derived growth factor receptor α,PDGFRA)的基因突变,少数野生型GIST无c-kit/PDGFRA基因突变(约占10%~15%)[3]

手术切除仍是GIST最主要的根治手段;对于不可切除、转移或复发的晚期GIST患者,伊马替尼、舒尼替尼及瑞戈非尼分别为其一线、二线和三线治疗药物。伊马替尼作为Ⅱ型蛋白激酶抑制剂,最初被用于治疗慢性粒细胞性白血病(chronic myelogenous leukemia,CML)。

在2000年第一次被用于1例多次手术和化疗后转移的GIST患者治疗当中,取得了显著的疗效,革新了对于GIST患者的治疗格局[4],使手术无法根治或转移性GIST患者的中位无进展生存时间(progression-free survival,PFS)延长到2年[5]

此后,舒尼替尼和瑞戈非尼也先后在2006年和2013年被美国食品药品管理局(FDA)批准用于晚期GIST患者的治疗,并于2007和2017年分别在中国批准上市,中位PFS分别达到了5.6个月和4.8个月[6-7]

尽管上述药物显著改善了晚期GIST患者的预后,但因为肿瘤驱动基因突变位点的不同,其疗效也各有差异,随着治疗后继发耐药的出现,传统的靶向药物已经难以为继,应对多线耐药患者始终缺乏有效的治疗手段。

进入2020年,GIST领域出现多项重大进展,阿泊替尼(avapritinib)和瑞派替尼(ripretinib)先后被美国FDA批准,分别用于治疗携带PDGFRA外显子18突变(包括D842V突变)的不可切除或转移性GIST和四线GIST患者,其中瑞派替尼更是作为唯一首选的四线药物被写入最新版的《NCCN胃肠间质瘤指南》和中国《CSCO胃肠间质瘤诊疗指南2020》[8-9]

这一系列新药的出现,不仅打破了晚期GIST患者缺乏有效治疗药物的困境,同时再次验证了GIST药物研发仍需针对驱动基因作为主要靶点。随着新药研发水平提高,国内外涌现了一系列临床机构与生物制药公司注册及推进的临床试验。鉴于此,本文聚焦GIST领域相关新药I期临床试验进展,并展望晚期GIST在未来的治疗方向。

本研究于ClinicalTrial.gov上检索了正在进行的用于晚期GIST患者相关新药的I期临床试验(研究状态限定为:not yet recruiting、recruiting、enrolling by invitation和active,not recruiting)。共筛选出10项主要纳入晚期GIST患者的I期临床研究,包含酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)、MEK抑制剂和免疫治疗等相关药物,见表1。

01

酪氨酸激酶抑制剂

1.1 瑞派替尼

瑞派替尼是一种蛋白激酶“开关控制”抑制剂,可以占据KIT/PDGFRA上的开关口袋从而拮抗活化环(“活化开关”)与其结合,同时其也能稳定活化环的分子构象,两方面的作用阻碍下游信号的传导从而抑制了肿瘤的增殖[10-11]

从细胞活性水平看,瑞派替尼可广泛抑制KIT外显子原发和继发9、11、13、14和17位点突变,以及PDGFRA外显子18突变,而伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼和阿泊替尼仅能抑制部分突变位点[12]基于其Ⅲ期临床试验INVICTUS的主要结果,治疗组较安慰剂组显著改善PFS,中位PFS分别为6.3个月和1个月,疾病进展或死亡风险降低85%[13-14]

2020年5月,瑞派替尼获FDA批准用于治疗已接受过包括伊马替尼在内的3种或更多种TKI抑制剂治疗的晚期GIST。近期,国家药品监督管理局(NMPA)已授予瑞派替尼新药上市申请优先审评资格,为中国晚期GIST患者提供新的治疗选择。

2015年10月瑞派替尼治疗≥2线GIST或其他恶性肿瘤患者的多中心、开放标签的I期临床试验(NCT02571036)正式启动,旨在评估瑞派替尼的安全性、耐受性、剂量限制性毒性(dose limited toxicity,DLT)、最大耐受剂量(maximal tolerable dose,MTD)、药代动力学以及初步的抗肿瘤活性[10],研究仍在进行中。受试者为≥1线治疗不耐受或疾病进展且KIT/PDGFRA突变GIST患者,其他KIT或PDGFRA驱动的或携带可能对瑞派替尼敏感突变的恶性肿瘤患者。

研究分为两个阶段:剂量递增阶段和Ⅱ期推荐剂量(recommended phase Ⅱ dose,RP2D)扩展阶段。在剂量递增阶段,评估剂量为20~200 mg/BID或100~250 mg/QD,采用3+3设计来确定MTD,28天为一个周期,直到疾病进展、发生不可耐受的不良反应或退出。RP2D扩展阶段,研究者将包括GIST在内的肿瘤患者按KIT或PDGFRA突变类型不同纳入到不同队列,接受瑞派替尼RP2D 150 mg/QD。

截至2019年8月31日,该研究共纳入258例患者(GIST 184例)。剂量递增阶段的68例患者中,总共3例出现DLT:2例3级脂肪酶升高(100 mg/BID和200 mg/BID剂量水平各1例),1例4级肌酸磷酸激酶升高(150 mg/QD剂量水平),MTD并未达到。

安全性方面,142例接受瑞派替尼150 mg/QD的晚期GIST患者总体耐受性良好,最常见(发生率>30%)的治疗期间不良事件(treatment-emergent adverse events,TEAEs)为脱发(62.0%)、疲劳(54.9%)、肌痛(48.6%)、恶心(45.8%)、掌-跖感觉丧失性红斑(PPES,43.7%)、便秘(39.4%)、食欲下降(33.8%)和腹泻(33.1%),多为1~2级。仅8例(5.6%)患者因药物治疗相关TEAEs而导致治疗终止,整体来看患者大部分对瑞派替尼150 mg/QD显示出较好的耐受性。

疗效方面,二线、三线和≥四线GIST患者当中,中位PFS分别为10.7、8.3和5.5个月;客观缓解率(objective response rate,ORR)为19.4%、14.3%和7.2%;大部分患者的靶病灶较基线均有一定程度的缩小,一共有16例患者达到了部分缓解(partial response,PR),9例患者在数据截止期时仍在持续缓解。研究结果展示了其良好的可耐受性与治疗潜力,为后续Ⅱ、Ⅲ期临床试验设计和给药方案提供了依据。

1.2 阿泊替尼(avapritinib)


阿泊替尼是一种I型蛋白激酶抑制剂,作用于活化环区域从而抑制下游信号传导。NAVIGATOR(NCT02508532)研究中,阿泊替尼在PDGFRA外显子18突变的患者显示出显著的疗效[15]

NAVIGATOR是一项国际多中心、开放标签的I期临床试验。试验共纳入237例GIST患者,其中59例携带PDGFRA突变(56例为外显子D842V突变),178例(2线及以上)主要携带KIT突变。

截至2018年11月16日,对于56例PDGFRA外显子18D842V突变患者行疗效分析显示,ORR达88%,其中5例(9%)达到了完全缓解(complete response,CR),12个月的PFS和总生存(overall survival,OS)分别达到了81%和91%,中位随访15.9个月时,仍有66%的患者仍在有效治疗当中[15]。82例纳入安全性分析的患者中发生的最常见不良事件的为水肿(72%)、恶心(64%)、疲乏(61%)。

值得注意的是其中33例(40%)的患者出现了认知损害,25例(30%)为记忆损害,2(2%)例患者出现了颅内出血(在停止治疗后好转)[15]而对于111例接受阿泊替尼治疗的四线或以上患者,中位随访时间10.8个月,ORR为22%,除了1例CR外,其余23例(21%)均为PR[16]

以上数据证明阿泊替尼作为窄谱靶向药物尤其对于PDGFRA外显子18D842V突变患者具有显著疗效。基于此,2020年初阿泊替尼被美国FDA批准上市,作为一种窄谱高效的I型KIT/PDGFRA抑制剂目前仅被批准用于携带PDGFRA外显子18突变(包括PDGFRA D842V突变)的不可切除或转移性GIST患者的治疗[17]

中国PDGFRA外显子18 D842V突变的GIST患者既往无可用药物,对新的有效药物的需求较为迫切,该药的上市或将扭转该类患者无药可医的困境。

1.3 HQP1351

HQP1351是第一个中国自主研发的第三代多激酶抑制剂。此前,一项Ⅰ期临床试验(ChiCTR1900027568)的初步结果显示其对TKI耐药的CML具有较好的疗效及耐受性[18]

鉴于GIST与BCR-ABL突变CML发病机制的相似性,并且伊马替尼也曾被用于CML的治疗,因此国内有研究人员考虑将HQP1351应用到晚期GIST患者。在临床前体外细胞实验中,HQP1351显示出较强的抗肿瘤作用,能有效抑制野生型和突变型KIT肿瘤细胞,并且其对继发性突变导致伊马替尼耐药的肿瘤细胞仍有抑制作用[18-19]

鉴于此,HQP1351已在中国启动一项多中心、单臂、开放标签Ⅰ期临床试验(NCT03594422),该研究计划纳入30~50例≥2线GIST患者及其他实体瘤患者以评估安全性、耐受性、确定MTD、RP2D、药代动力学以及初步的疗效。目前该研究正在进行当中,或许在不久的未来GIST的治疗阵营中会有其一席之地。

02

MEK抑制剂binimetinib(MEK162)

Binimetinib(MEK162)作为一类MEK抑制剂,可以抑制KIT活化的下游MAPK信号通路并减少转录因子ETV1的富集从而抑制肿瘤增殖[20]通常单独使用MEK抑制剂由于上游信号通路的负反馈作用而导致疗效不佳,但一项联合KIT抑制剂pexidartinib(PLX3397)治疗晚期GIST患者的Ⅰ期临床试验(NCT03158103)显示其可能的疗效。

该研究总共纳入2例晚期GIST患者,其中1例接受过5种治疗药物,PFS和OS分别为6.1个月和14.6个月;另一例NF1突变患者肿瘤负荷减小27%(RECIST标准),并且仍在持续治疗(19个月)[21]。该结果提示:对于携带NF1的患者,MEK抑制剂联合KIT抑制剂可能显示出更佳的疗效。

同时,一项binimetinib联合伊马替尼针对一线及以上GIST患者的Ⅰ/Ⅱ期临床试验正在进行当中(NCT01991379),初步的结果显示,18例进入Ib期组的伊马替尼治疗后进展的GIST患者中有5例在Choi标准下达到PR,9例在RECIST标准下达到SD,整体耐受性良好[22],确定了Ⅱ期试验中的RP2D。

Ⅱ期阶段中,38例患者接受疗效评估,ORR为68.4%,8例患者治疗后可手术切除,手术转化率(resectability conversion rate,RCR)为88.9%。安全性方面, 3/4级不良反应[包括无症状肌酸激酶(CPK)升高]占61%,中性粒细胞减少(11%),斑丘疹和贫血各占8%,该研究达到主要研究终点[23]。Binimetinib的加入或许能够为治疗方案带来新的改变,但其结果仍需更进一步的数据支持。

03

其他相关Ⅰ期临床试验

DS-6157a是一种靶向G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors)的抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC),能够作用于特异性表达G蛋白偶联受体20(GPR20)的GIST肿瘤细胞,然后被胞吞后可被肿瘤细胞内蛋白酶裂解出DXd(拓扑异构酶1抑制剂)从而抑制肿瘤增殖[24]

该药物正在用于进行一项首次用于人体,针对晚期GIST患者的第I期临床研究(NCT04276415)。ADC药物利用抗原抗体结合的特异性体现了靶向治疗的精准性,其实际治疗效果值得进一步期待。

舒尼替尼联合瑞戈非尼具有针对不同突变亚组的互补作用,在一项临床前试验中证实快速交替使用抑制肿瘤的效果能够比单独使用更显著[25]相关的一项单中心、开放标签的I期临床试验(NCT02164240)纳入了14例≥4线晚期GIST患者,RP2D为舒尼替尼37.5 mg/QD,瑞戈非尼120 mg/QD,连续3天使用舒尼替尼,之后连续4天使用瑞戈非尼,28天为一个周期。

其结果显示中位PFS为1.9个月,中位OS为10.8个月,6个月总体生存率为62%。常见的TEAEs为疲乏(92%)、体重减轻(62%)、PPES(54%)以及腹泻(54%)等[26]。舒尼替尼和瑞戈非尼两药联合快速交替使用虽具有一定疗效,但鉴于瑞派替尼等相关新药的出现,其临床实际意义可能不会太大。

在其他肿瘤中取得不错疗效的免疫治疗,在GIST领域似乎并未达到预期,相关临床试验的结果显示并不十分理想。在ipilimumab联合伊马替尼(NCT01738139)治疗晚期GIST患者的I期临床试验中,纳入的≥2线治疗后进展的晚期GIST患者对其获益甚微[27]。一项抗PD1抗体spartalizumab(PDR001)联合伊马替尼(NCT03609424)针对≥4线GIST患者的Ⅰ/Ⅱ期临床试验正在进行当中,希望其结果能够为免疫治疗在GIST领域带来新的改变。

04

结语

综上所述,GIST治疗已进入到了以驱动基因为基础的精准治疗时代,针对不同靶点药物比如瑞派替尼和阿泊替尼为晚期GIST带来了更多的选择。此外,仍在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中的伊马替尼联合binimetinib,其初步结果表明或许在将来其能够为晚期GIST患者带来更多希望。尽管越来越多的新药逐渐涌现,靶向治疗后的耐药性突变依旧棘手,如何针对晚期GIST开发新的靶点仍然需要进行深入、长期研究。

End

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