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精准治疗时代:前列腺癌胚系检测不可缺,“遗传性”癌症何时需要基因检测

遗传性基因突变可明显增加前列腺癌风险,也与侵袭性疾病和较差生存结局相关。本文依据近日神刊CA最新发表的综述,整理了胚系突变在前列腺癌筛查、精准治疗中的意义,以及NCCN指南相关推荐等内容,期望能为医患提供实用信息!

胚系突变检测已成为精准治疗的组成部分

目前,多个基因已纳入前列腺癌基因检测指南,以评估前列腺癌风险并指导靶向治疗。2020 年 5 月,FDA 批准 2 种PARP抑制剂用于转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC)。卢卡帕利获批用于既往AR抑制剂和含铂化疗进展后BRCA突变mCRPC的治疗。奥拉帕利获批用于恩扎卢胺或阿比特龙+泼尼松治疗后进展的同源重组修复基因突变 mCRPC的治疗。


BRCA1和BRCA2突变使mCRPC患者有资格接受卢卡帕利或奥拉帕利,而且其他多个基因突变也考虑接受奥拉帕利治疗,包括ATM、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、PP2R2A、RAD51B/RAD51C/RAD51D和RAD54L。因此,多个基因检测对于识别最可能从精准治疗中获益的 mCRPC患者,以及识别遗传性癌症综合征至关重要。

胚系突变与前列腺癌风险

DNA修复基因胚系突变(可遗传)见于5%~10%局部前列腺癌和12%~17%转移性前列腺癌。多个基因的胚系突变与前列腺癌风险增加(高风险:>4 倍;中等风险,2~3倍)、转移性疾病发生率较高相关,并与各种疗法应答相关(表1)。


BRCA1和BRCA2是关键的前列腺癌易感基因,并与遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征相关。BRCA2胚系突变与前列腺癌风险增加、死亡率更高和较年轻诊断年龄相关。BRCA1突变也与前列腺癌风险增加相关,但风险程度较小。与林奇综合征相关的 DNA 错配修复基因突变(MLH1、MSH2、PMS2、MSH6、EPCAM),尤其是MSH2,也与前列腺癌风险一定程度增加相关。HOXB13是首个鉴定出的遗传性前列腺癌基因,使欧洲男性前列腺癌风险增加了10倍,并增加了早发疾病风险。

表1 与前列腺癌及其他癌症易感性相关的胚系突变及对相关治疗的应答

基因检测在前列腺癌管理中的意义

筛查

胚系突变检测较大程度影响了前列腺癌筛查。IMPACT 研究中期分析显示,与野生型相比,BRCA2突变携带者具有更高的前列腺癌发病率,诊断时更年轻,更有可能诊断为有临床意义疾病(77% vs 40% )。


NCCN 前列腺癌早期检测(V2.2021 版)指南建议,前列腺癌筛查中应考虑高危胚系突变的个人病史和家族史。对于胚系BRCA1或BRCA2突变患者,40 岁时应开始前列腺特异性抗原 (PSA) 筛查,并考虑每年进行筛查。


2019 年费城前列腺癌共识还支持,男性BRCA2携带者应进行早期前列腺癌筛查,同时考虑对BRCA1、HOXB13、DNA 错配修复和ATM携带者也进行早期前列腺癌筛查。可见,前列腺癌筛查策略可能会逐渐纳入更多基因。

精准治疗

多项研究的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)数据提示,DNA修复基因(例如BRCA1、BRCA2、ATM、PALB2、FANCA、RAD51D和CHEK2 )胚系和/或体细胞突变转移性或晚期前列腺癌患者更可能受益于 PARP 抑制剂和含铂化疗。


目前,已批准或正在研究用于前列腺癌的 PARP 抑制剂包括奥拉帕利、卢卡帕利、尼拉帕利、他拉唑帕尼和veliparib。基于PROfound研究,奥拉帕尼已获批,奥拉帕利可改善既往AR抑制剂且同源重组修复基因突变BRCA1、BRCA2或ATM(队列 A)或BRIP1、BARD1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、PPP2R2A、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L(队列 B)患者的生存结局。


基于TRITON2研究,卢卡帕利已获批用于BRCA突变mCRPC患者。后续批准将取决于正在进行的III期TRITON3研究。基于II期 GALAHAD 试验的中期结果,尼拉帕利获得突破性疗法认定用于BRCA突变 mCRPC 的治疗。尼拉帕利在难治性 mCRPC 患者,尤其是在双等位基因BRCA突变携带者中显示出抗肿瘤活性。
 
对于胚系突变指导mCRPC治疗选择的重要性,NCCN 前列腺癌(V1.2022 版)指南建议对所有转移性或高风险/极高风险局部疾病患者进行胚系检测,并建议检测BRCA1、BRCA2、ATM、PALB2、CHEK2、MLH1、MSH2、MSH6和PMS2;还建议检测其他基因如HOXB13。

哪些前列腺癌需进行胚系突变检测?

鉴于对前列腺癌易感基因认知的快速提升和胚系突变检测适应证的增加,NCCN 指南纳入多个专家小组的胚系突变检测建议,包括2019 年费城前列腺癌共识、欧洲晚期前列腺癌共识、美国泌尿外科学会/美国放射肿瘤学会/美国泌尿肿瘤学会指南、美国临床肿瘤学会政策声明更新,以及美国医学遗传学与基因组学学会实践指南等。


NCCN 指南建议具有以下任意特征的前列腺癌男性接受胚系检测:转移性疾病、高风险/极高风险疾病(基于格里森评分≥7、疾病分期和诊断时的PSA水平)、导管内或筛状组织学或犹太人血统。


一般而言,家族史收集应包括家庭母方和父方的 3 代信息、男性和女性血缘亲属中所有癌症的诊断信息、诊断年龄、癌症治疗方案、癌症死亡情况、年龄死亡和犹太人血统信息。NCCN指南中,癌症家族史侧重于识别遗传性乳腺癌、卵巢癌综合征、林奇综合征或遗传性前列腺癌的风险。

胚系突变检测标准

诊断为前列腺高并具有以下任何一种情况的男性 (NCCN 前列腺癌,V1.2022版):

-高风险,极高风险,局部或转移性前列腺癌

有或无前列腺癌且符合以下任一标准的男性 (NCCN 前列腺癌,V1.2022 版;NCCN 遗传/家族性高危评估-乳腺癌、卵巢癌和眱腺癌,V1.2022 版):

-犹太人血统

-高危胚系突变家族史(例如,BRCA1/BRCA2、林奇综合征)

-癌症家族史

  • “strong”前列腺癌家族史包括兄弟或父亲或多个家庭成员在<60岁时诊断为前列腺癌(但不是临床定义的等级1,即格里森评分≤6;仅个体、分散,腺体良好) 或死于前列腺癌。

  • 父方或母方家庭出现3种及以上癌症,尤其是诊断年龄≤50岁时:胆管癌、乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、肾癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌(但不是临床定义的等级1,即格里森评分≤6;仅个体、分散、腺体良好)、小肠癌或尿路上皮癌。

-己知胚系突变家族史,胚系突变基因检测应包括MLH1、 MSH2、 MSH6和PMS2(林奇综合征)和同源重组基因:BRCA1、BRCA2、 ATM、PALB2和CHEK2。

  • 癌症易感性:第二代测序技术,应考虑至少包括BRCA1、 BRCA2、ATM、CHEK2、PALB2、 MLH1、 MSH2、MSH6和PMS2。

  • 其他合适的基因(例如HOXB13)突变检测应根据临床情况。

BRCA突变检测(NCCN遗传/家族高危评估:乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌,V1.2022):

-转移性前列腺癌

-格里森评分≥7且有1名以上近亲<50岁时患有卵巢癌、眱腺癌或转移性前列腺癌或乳腺癌,或

-≥2名近亲任何年龄时诊断为乳腺癌或前列腺癌,或

-犹太人血统

-前列腺癌筛查建议包括:40 岁开始进行BRCA1/BRCA2携带者筛查

NCCN 前列腺癌早期检测,V2.2021 版:

-前列腺癌筛查建议包括:40 岁开始进行BRCA1/BRCA2携带者筛查

结语和未来方向

指南认为,胚系突变检测目前适用于晚期或转移性前列腺癌患者。预计胚系突变检测将会更多融入到局部或早期/低风险疾病患者的管理中。前列腺癌筛查愈加趋向于“个体化”。总体上,胚系突变检测为男性及其亲属提供了遗传性癌症风险和筛查信息。


初级保健提供者(PCP)是前列腺癌或前列腺癌风险男性进行基因突变检测评估的核心。肿瘤科医生、泌尿科医生、初级保健医生、癌症遗传学专家和咨询师——更重要的是,患者及其家属——之间需要密切合作,以确保对男性及其家属进行最佳遗传学评估,以改善临床结局。
参考文献:

Genetic testing in prostate cancer management: Considerations informing primary care.First published: 24 February 2022.https://doi.org/10.3322/caac.21720. A Cancer Journal for Clinicians

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