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免疫治疗耐药后MET扩增患者，赛沃替尼后线治疗迅速起效，获得部分缓解

2022-04-04 分类：癌症康复 阅读(23) 评论(0)

精彩病例分享~

该病例为晚期肺腺癌患者，先后接受化疗、免疫治疗等多线治疗。在检测出MET扩增后，给予赛沃替尼靶向治疗，仅仅12天后，患者就获得了部分缓解（PR）。至最后一次随访时，患者已经接受赛沃替尼治疗6月余，疾病控制良好，且耐受性可。该病例由西安交通大学第一附属医院梁璇教授提供，并邀请西安交通大学第一附属医院姚煜教授点评。

病例简介

▌一般信息
性别：男。
年龄：58岁。
主诉：咳嗽、咳痰2周余。
▌病史回顾
2020年3月，患者无明显诱因出现咳嗽，晨起明显，无明显咳痰，无胸闷、气短、胸痛、发热，未重视。后出现痰中带血，间断自服“阿莫西林”，未见缓解。
2020年3月14日，患者就诊于西安高新医院，行胸部CT：右肺上叶不规则偏心厚壁空洞，伴肺门淋巴结肿大，双肺多发淋巴结，提示右上肺新生物，考虑恶性，并多发转移可能。肝多发低密度灶，建议必要时增强扫描。
2020年3月23日，患者于陕西省第三人民医院，行肺穿刺活检，病理：“右肺穿刺”低分化腺癌。免疫组化：P40（-），P63（-），CK7（-），TTF-1（+），NapsinA（灶+），Ki67（30%）。
基因检测结果：EGFR、ALK、BRAF野生型，EGFR SP125（-），VENTANA ALK（D5F3）（-），BRAF（-），PD-L1 SP263（TPS 80%），PD-L1 22C3（TPS 60%）。
2020年3月24日、2020年4月14日，患者接受培美曲塞+卡铂（PC方案）2周期化疗。
2020年5月6日，复查胸部CT：1.右肺上叶胸膜下占位内伴空洞，右肺门区多发结节影，同前（2020年3月19日）对比范围略缩小。2.双肺多发转移瘤，较前增大；双肺多发片絮、网格状高密度影，考虑炎性病变。3.纵膈及右肺门多发肿大淋巴结影，较前缩小。4.肝多发囊肿。2周期化疗后疗效评估为疾病稳定（SD），但部分病灶有增大趋势。
2020年5月8日，治疗方案调整为贝伐珠单抗+PC方案化疗。
2020年6月17日，复查CT提示病灶增大，考虑疾病进展，调整为白蛋白结合型紫杉醇+卡铂（AC方案）联合帕博利珠单抗治疗2周期。2周期后疗效评价为部分缓解（PR），后继续免疫联合化疗2周期。
2020年11月，开始给予帕博利珠单抗维持治疗。
2020年12月5日，复查胸部CT提示：右肺上叶后段斑片高密度影，较前体积增大，实性成分增多；右肺肺门影增大，纵膈稍大淋巴结影；两肺肺气肿征象。
▌诊疗经过
之后患者就诊于西安交通大学第一附属医院，完善相关检查，结合影像学综合评估，考虑疾病进展（PD）。
入院诊断：右肺上叶恶性肿瘤（腺癌，IV期），伴淋巴结转移、肺转移、骨转移。
既往史、个人史、家族史：无特殊。
查体：T 36.0℃，P 70次/分，R 20次/分，Bp 155/80mmHg。精神一般，右肺中下野叩诊呈浊音，右肺呼吸音低，未闻及干湿性啰音。心腹查体未见明显异常。双下肢不肿。
实验室检查：肿瘤标志物：CEA 71.5ng/mL，CA125 226U/mL，CA199 90.94U/mL，余大致正常。

图1：2021年7月27日、2021年8月10日和2021年12月2日胸部CT检查结果
该病例为肺腺癌患者，之前在外院就诊，基因检测结果为EGFR、ALK、BRAF野生型，PD-L1高表达。其先后接受化疗、免疫联合化疗治疗、免疫维持治疗，再次疾病进展后，转诊至本院（西安交通大学第一附属医院）。
患者再次接受免疫联合化疗治疗，但因免疫治疗不良事件停用免疫治疗，继续予以化疗1周期。影像学评估发现疾病进展，且基因检测结果显示MET扩增，故予以赛沃替尼治疗。仅仅12天后，疗效评估发现肿瘤获得PR。至最后一次随访时，该患者已接受赛沃替尼治疗6月余，疾病控制良好，且未见明显不良反应。

病例提供专家

梁璇教授：MET扩增检测为NSCLC患者精准治疗提供指导


MET通路异常在非小细胞肺癌（NSCLC）中以多种形式出现，包括MET过表达、MET扩增、MET14号外显子跳跃突变和MET融合。其中，MET扩增既可以作为原发驱动基因，也可以作为继发/共同驱动基因。原发MET扩增的发生率为1%-5%[1]；继发MET扩增多发生于EGFR-TKI治疗耐药后，其中一/二代EGFR-TKI耐药后发生率为5%-21%[2-3]，三代EGFR-TKI耐药后发生率为15%-30%[4-5]。此外，二/三代ALK-TKI及其他TKI（如RET-TKI）也有报道继发MET扩增。
目前MET扩增检测已获得美国国家综合癌症网络（NCCN）[6]、中国临床肿瘤学会（CSCO）[7]等国内外多个指南的一致推荐。2021版CSCO NSCLC诊疗指南[7]中，MET扩增检测被列为Ⅱ级推荐（2B类证据）；2021版NSCLC分子病理检测临床实践指南[8]也将MET扩增列入扩展基因的检测类别。
该病例最初基因检测结果为阴性，但并未包含MET。先后给予化疗、免疫联合化疗后，治疗效果并不令人满意。在转入本院后，患者在免疫联合化疗治疗进展后接受了MET基因检测，并发现了MET扩增。给予高选择性MET抑制剂赛沃替尼后，肿瘤迅速缓解，在短短12天内就获得了PR。之后患者的病情维持稳定，至最后一次随访时已经接受赛沃替尼治疗6月余，且耐受性良好，治疗期间并未发生明显不良反应。
该病例患者在免疫联合化疗治疗进展后出现MET扩增，既往研究显示MET扩增与靶向治疗耐药相关，而其是否也会引起免疫治疗耐药，值得进一步研究和探索。此外，该病例的治疗过程强调了MET扩增检测的重要性。临床医生在治疗NSCLC肺癌时，除了EGFR、ALK等驱动基因外，也不应忽略MET扩增的检测。特别是在化疗、免疫等治疗效果不佳时，应考虑基因检测是否有遗漏。精准检测助力NSCLC精准治疗，让患者最大获益。

专家点评

姚煜教授：MET扩增患者，赛沃替尼后线治疗带来快速缓解
中国抗癌协会发起的罕见突变门诊，西安交通大学第一附属医院作为西北第一家，挂牌半年多以来已收治数十例少见突变，特别是难治、既往效果不好的MET异常患者，使用最新方案都取得了良好效果。
上述病例之前接受过化疗、免疫治疗等多线治疗，在检测出MET扩增后，接受MET-TKI赛沃替尼靶向治疗，仅仅12天就获得了PR。至最后一次随访时，其已接受赛沃替尼治疗6月余，疾病控制良好，且耐受性可。通过这一病例，可以看到，对于接受过多线治疗的MET扩增患者，赛沃替尼起效迅速、缓解持久，且安全性良好，为此类患者的治疗提供了借鉴意义。
实际上，赛沃替尼用于MET扩增/MET过表达的初步疗效已在临床研究中得到证实。TATTON研究[9]显示，对于一/二代EGFR-TKI耐药伴MET扩增患者，无论有无T790M突变，赛沃替尼+奥希替尼治疗的客观缓解率（ORR）为64%-67%，中位无进展生存期（PFS）为10个月左右。而对于缺乏标准治疗方案的接受多线治疗奥希替尼耐药伴MET扩增人群，赛沃替尼+奥希替尼治疗仍可带来30%的ORR以及5.4个月的中位PFS。
而且，本中心作为主要研究点之一参与的奥希替尼+赛沃替尼治疗EGFR-TKI耐药伴MET扩增NSCLC的中国注册研究（SACHI研究），以及奥希替尼+赛沃替尼治疗奥希替尼耐药伴MET扩增/过表达NSCLC的全球注册研究（SAVANNAH研究）正在开展，让我们拭目以待。
对于原发MET扩增/过表达，目前的临床治疗经验有限。以往有研究[10,11]显示，MET-TKI单药治疗原发MET扩增有一定的疗效，但并不理想。此外，有研究[12]探索了MET-TKI联合免疫治疗经治MET扩增/过表达的疗效，结果显示，虽然PFS和OS有临床获益的信号，但ORR获益有限，因此仍需在大样本量研究中进一步探索。
目前，由上海交通大学附属胸科医院陆舜教授领衔开展的赛沃替尼联合度伐利尤单抗治疗中国EGFR野生型伴随MET异常的局部晚期或转移性NSCLC的SOUND研究正在进行中。期待该研究结果的公布，为MET异常的患者带来更好的治疗选择。
专家简介

姚煜 教授

  • 西安交通大学第一附属医院肿瘤内科副主任，主任医师，博士生导师

  • 中国临床肿瘤学会（CSCO）理事中华肿瘤康复支持治疗学组副组长

  • 国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员

  • 国家肿瘤质控中心抗肿瘤监测专家委员

  • 中国医药教育协会肿瘤化疗专委会副主委

  • 中国医药教育协会肿瘤转移专委会副主委

  • 吴阶平肿瘤多学科诊疗委员会常委

  • CSCO恶性黑色素瘤专业委员会常委

  • CSCO肺癌专业委员会委员

  • 陕西省抗癌协会常务理事陕西省抗癌协会化疗专业委员会主任委员

  • 西安市医学会肿瘤学分会主任委员

  • 陕西医学会肿瘤内科专业委员会常委

  • 西安市抗癌学会秘书长

  • JCO中文编委

专家简介

梁璇

  • 西安交通大学第一附属医院副主任医师，硕士生导师，肿瘤学博士

  • 陕西省抗癌协会老年肿瘤专业委员会副主委

  • 陕西省抗癌协会化疗专业委员会常委兼秘书

  • 陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会青委会常委

  • 陕西省抗癌协会生物治疗专业委员会常委

  • 陕西省抗癌协会肿瘤转移专业委员会委员

  • 陕西省抗癌协会靶向药物治疗专业委员会委员

  • 陕西省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会委员

  • 曾主持国家自然科学基金1项，参与7项

  • 发表二十余篇SCI及核心期刊论文。

参考文献：

[1]Drilon A,Cappuzzo F,Ou SI,Camidge DR.Targeting MET in Lung Cancer:Will Expectations Finally Be MET?J Thorac Oncol.2017 Jan;12(1):15-26.doi:10.1016/j.jtho.2016.10.014.

[2]Pasquini G,Giaccone G.C-MET inhibitors for advanced non-small cell lung cancer[J].Expert Opin Investig Drugs.2018;27(4):363-375.

[3]Bean J,Brennan C,Shih JY,et al.MET amplification occurs with or without T790M mutations in EGFR mutant lung tumors with acquired resistance to gefitinib or erlotinib[J].Proc Natl Acad Sci U S A.2007;104(52):20932-7.

[4]Ramalingam SS,Cheng Y,Zhou C,et al.Mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib:preliminary data from the phase III FLAURA study.2018 ESMO Congress.Abstract LBA50.

[5]Wang Y,Li L,Han R,et al.Clinical analysis by next-generation sequencing for NSCLC patients with MET amplification resistant to osimertinib[J].Lung Cancer.2018;118:105-110.

[6]2021版中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌诊疗指南.

[7]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Non-Small Cell Lung Cancer(Version 1.2022).

[8]非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2021版）.

[9]Lecia V Sequist,Ji-Youn Han,et al.Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive,MET-amplified,non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors:interim results from a multicentre,open-label,phase 1b study[J].Lancet Oncol.2020;21(3):373-386.

[10]Moro-Sibilot D,Cozic N,Pérol M,et al.Crizotinib in c-MET-or ROS1-positive NSCLC:results of the AcSéphase II trial.Ann Oncol.2019;30(12):1985-1991.

[11]Wolf J,Seto T,Han JY,et al.Capmatinib in MET Exon 14-Mutated or MET-Amplified Non-Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med.2020;383(10):944-957.

[12]Felip E,et al.Efficacy and safety of capmatinib plus nivolumab in pretreated patients with EGFR wild-type non-small cell lung cancer.2020 WCLC.Abstract FP76.03.


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