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「2022 ASCO-GU」 未来可期 | mHSPC内分泌治疗新探索

由于传统CAB方案较单纯ADT治疗转移性前列腺癌的生存获益极其有限,在权衡疗效和安全性后,各大国际指南均已不再推荐传统CAB作为长期治疗转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)的治疗方案,转而推荐以阿帕他胺为代表的新型内分泌治疗(NHT)作为一线方案。
 
在国内,传统CAB治疗仍然有一席之地,而以阿帕他胺为代表的NHT应用逐渐广泛。让我们通过本次ASCO-GU报道的有关传统CAB和NHT治疗mHSPC的RCT及真实世界研究结果,来看看对临床实践有怎样的指导。


1.

GnRH拮抗剂单药治疗与GnRH激动剂联合比卡鲁胺(CAB)治疗mHSPC患者的随机对照试验(KYUCOG-1401
既往研究发现,传统CAB相比于单纯ADT治疗晚期前列腺癌患者,其5年生存率仅增加2.9%[1]。而比卡鲁胺+ADT相比于单纯ADT用于治疗转移性前列腺癌也并无OS显著获益[2]。本研究旨在观察CAB与ADT这两种治疗方案是否存在临床应答差异。

研究共纳入200名mHSPC患者,随机分配至ADT组(GnRH拮抗剂单药)和CAB组(GnRH激动剂+比卡鲁胺),其中ADT组在PSA进展后会再延迟加用比卡鲁胺。
结果显示,CAB组的PSA无进展时间显著优于ADT组(13.8m vs 18.6m, HR 1.40, P=0.041),延长PSA进展时间4.8个月(图1)。达到或维持去势水平的患者比例略高于ADT组(60周时存在显著差异,p = 0.046)(图2),但两组间在至CAB治疗失败时间、rPFS和OS等终点没有观察到统计学显著差异(图1)。


图1 两组间终点的比较,其中A为ADT组,B为CAB组
图2 2组间睾酮未达去势水平的患者人数

2.

接受强化雄激素阻断治疗且未达到最佳PSA缓解(PSA≤0.2 ng/mL)的转移性去势敏感性前列腺癌(mCSPC)患者的生存结局和特征
既往大型3期临床研究显示,在接受强化ADT治疗(ADT联合治疗方式)的mCSPC患者中,相比于PSA 始终未降至 0.2 ng/mL以下的患者,PSA≤0.2 ng/mL的患者影像学无进展生存期(rPFS)[3]及总生存期(OS)均得到显著延长[4]。而本回顾性研究在真实世界中验证了这一关联。

该研究入组的134例患者均在诊断mHSPC后3个月内开始接受联合新型激素治疗(NHT)或多西他赛的强化ADT治疗(文中未提到应用NHT及多西他赛的患者的具体人数比例)。其中有104例达到最佳PSA缓解(OR,即PSA最低值≤0.2 ng/mL),30例未达到。

统计分析发现,OR组和非OR组在治疗开始时的中位PSA值为 18.1 vs 74.5 ng/mL。相比于非OR组,OR组显著降低疾病进展风险72%(60.6m vs 13.2m, HR 0.28,P < 0.001),显著降低死亡风险79%(94.9m和35.2m,HR 0.21,P < 0.001)(图3)。
图3 OR组(PSA最低值≤0.2 ng/mL)与非OR组(PSA最低值>0.2 ng/mL)两组间PFS和OS的比较
另外该研究还对受试者进行了穿刺活检以探寻肿瘤基因组特征,结果发现受试者中最常见的突变是TP53(49%),TMPRSS2(36%),和PTEN(28%),然而并未观察到OR和非OR组中任何一种基因突变的发生率的差异(图4)。
图4 OR组(PSA最低值≤0.2 ng/mL)与非OR组(PSA最低值>0.2 ng/mL)基因组图谱比较


这项研究显示:多数mCSPC患者采用强化ADT治疗能达到最佳PSA缓解。PSA最低值≤0.2 ng/mL与更长的OS及PFS相关。

3.

转移性前列腺癌患者常规治疗中药物相互作用的评价
前列腺癌通常发生在老年人群中,由于常伴共病,患者常需服用多种药物,因而也就存在发生药物间相互作用(DDI)的风险。本项研究旨在量化和描述前列腺癌治疗中存在的DDI。

研究共入组91位转移性前列腺癌患者,每例患者中位使用6种合并用药。每位患者的DDI情况从2个角度评估:


  1. 每位患者在本研究中实际处方的抗癌药物与合并用药之间的“真实DDI”;

  2. 多种目前常用的前列腺癌药物与患者合并用药之间的“模型化DDI”。其中“真实DDI”除电子工具外还设置了药剂师人工参与分析。

统计显示,阿帕他胺在本研究中未发现真实DDI。而在模型化DDI中,恩扎卢胺和阿帕他胺是风险较大的两种药物(图5)。结果表明,如果依据工具来查询,DDI是常见的,然而根据Hatoum量表,并非发现的所有DDI均具有临床意义。药剂师和医生的建议才应该是确定DDI是否存在临床影响的必要条件。
图5 根据3种/2种分析方式得出的不同前列腺癌药物真实DDI/模型化DDI的比例
专家点评:

 
在过去的几十年里,一代抗雄药联合ADT的传统CAB方案曾作为医生治疗转移性前列腺癌的几种主要治疗方法之一。但研究发现CAB方案与单纯ADT在生存获益上几乎没有差异,亟需更好的治疗方法。

 
随着以阿帕他胺为代表的二代AR抑制剂的普及,NCCN、EAU、AUA等众多国际指南均不再推荐CAB作为长期治疗mHSPC的方案;而国内的CSCO、CUA指南也仅在部分情况下推荐CAB用于mHSPC的治疗,且证据等级为2级或3级。但目前比卡鲁胺在我国仍有较为广泛的应用,NHT的全面普及仍需时间。

上文提到的第一项研究再次印证了CAB较ADT无rPFS、OS等远期获益。在降低PSA方面,本研究中ADT组至PSA进展时间为13.8个月,接近于既往研究数据[5],本研究中两组至PSA进展时间虽有统计学差异,但CAB组也仅为18.6个月。
我们知道,mHSPC患者在PSA进展后通常很快会进入mCRPC阶段,而mCRPC是前列腺癌疾病发展的终末阶段,疾病进展和死亡的风险都显著增加[6]。因此延缓疾病进展成为mHPSC阶段的重要治疗目标。
TITAN研究(阿帕他胺在mHSPC阶段的大型3期临床研究)显示,在安慰剂组中位12.9个月即发生PSA进展的情况下,阿帕他胺组在中位随访44个月时仍未达到PSA进展,显著降低PSA进展风险达73%[5]。随着以阿帕他胺为代表的二代抗雄药的广泛应用,mHSPC患者的疾病进展被显著推迟,生存期也得到了显著延长。
除此之外,本篇大会报道的另一特色在于ADT方案采用的是LHRH拮抗剂,相比于更加传统的LHRH激动剂,LHRH拮抗剂无点火效应,可能会减少患者症状突然加重的风险[7],但值得注意的是, LHRH拮抗剂作为ADT,根据指南仍不能单独使用,必须联用NHT。二代抗雄药联合ADT的MAB方案已成为mHSPC患者更优的治疗选择。
诚然,rPFS、OS是评价药物治疗效果的“硬指标”,但由于其时间跨度大,在临床中不易观察到,因此需要一些短期的预测指标。在临床中,PSA是一项便捷、快速,易监测的指标,同时也是患者最容易理解的体现疾病进展与否的指标,研究发现,前列腺癌患者早期快速深度的PSA下降对于远期获益有预测价值。

 
TITAN研究的事后分析发现,PSA达到0.2 ng/mL的患者相比于未达到的,rPFS风险降低81%(HR 0.19,P<0.0001)[3],死亡风险降低83%(HR 0.17,P<0.0001)[4]。而本研究中PSA≤0.2 ng/mL的患者疾病进展显著推迟近4年,总生存期显著延长近5年,也再次印证了PSA深度降低和更好的远期终点的关联。

阿帕他胺+ADT的联合方案可以为患者带来快速、深度、持久的PSA下降,在1.9个月时即可达到PSA90及PSA≤0.2ng/ml,且PSA达标比例在初始的12个月内始终保持上升趋势,最终72%的患者达到PSA90,67%的患者达到PSA≤0.2ng/ml[3]。近期的真实世界研究也显示,相比于恩扎卢胺和阿比特龙,阿帕他胺能最快且最高比例达到PSA90及PSA<0.2ng/ml[8],且相比于恩扎卢胺,阿帕他胺的这一优势一直持续到12个月研究结束[9]
长期观察也确实证实了阿帕他胺可以显著降低mHSPC患者52%的影像学进展或死亡风险,显著降低48%的死亡风险[5]。应用阿帕他胺,患者可以得到更好的早期PSA应答,预示着更好的长期获益,患者也能得到鼓舞,建立与疾病斗争的信心。

在应用NHT的过程中,临床医生们可能会遇到药物相互作用的顾虑。我们知道,由于药物代谢会涉及到很多肝药酶及转运体,理论上每种药物都可能作为底物或诱导剂、抑制剂参与到药物相互作用中,影响其它药物或被其它药物影响。但是理论上的药物相互作用不一定真的会引起临床疗效的改变。

以阿帕他胺为例,虽理论上存在较多“模型化DDI”,其中包括多种抗凝药,然而大型3期临床试验的事后分析发现,联用抗凝药的阿帕他胺组患者相比于对照组,血栓和栓塞事件并无增加。提示这些抗凝药的临床疗效并未受到阿帕他胺的影响[10]

事实上,真正严重的DDI在说明书中会有醒目的黑框警告,临床工作中如遇到此类DDI需特别留意,谨慎用药。
总的来说,在mHSPC的治疗中,新型AR抑制剂+ADT在延缓PSA进展、推迟影像学进展、推迟进展至CRPC、延长总生存期、安全性等方面均有良好表现。而阿帕他胺作为更优的新型AR抑制剂,能快速、深度、持久降低PSA,并带来rPFS、OS等长期获益,同时不会因DDI带来治疗影响,为前列腺癌患者带来更长的生存,更好的生活质量,也为患者家庭带来更多的希望。

专家简介

张树栋 教授

北京大学第三医院泌尿外科副主任,主任医师,博士生导师
维也纳医科大学博士后、香港大学玛丽医院Clinical Fellow
Mayo Clinic、Cleveland、John Hopkins、MD Anderson癌症中心、UCSF、USC、英国Guy’s、Royal Marsden等多家医院访问学者。
 

中华医学会泌尿外科分会(CUA)微创学组委员、国际交流委员
中华医学会泌尿外科分会青委会肿瘤学组副组长
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会委员兼肾癌学组委员
《中华泌尿外科杂志》、《BJUI》中文版等多种期刊编委
《北京大学学报(医学版)》等多种国际、国内杂志审稿专家
主持国家自然科学基金、北京市自然科学基金、卫健委、北大及医院重点项目等课题10余项。
 

发表第一或通讯作者论著60余篇,SCI论著10余篇,总IF:80余分,单篇IF:30.849。
获世界华人泌尿学会“Rising Star Award”、欧洲泌尿年会最佳壁报奖、中华医学科技三等奖、教育部科技进步二等奖、北京大学医学部青年岗位能手、中国名医百强榜前列腺肿瘤Top10等。
 

参编、参译专著10余部,副主编著作1部。执笔与参编指南及共识5部。
擅长机器人辅助腹腔镜疑难肿瘤手术,在CUA、CACA-GU全国年会及各省市学术年会中多次受邀手术演示。

参考文献:

[1].Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of the randomised trials. Prostate Cancer Trialists’ Collaborative Group. Lancet. 2000;355(9214):1491-1498..

 
[2].Klotz L, et al. BJU Int. 2004 Jun;93(9):1177-82.

 
[3].Kim Chi. ASCO 2020, poster P5541

 
[4].Kim Chi. AUA 2021, Abs PD34-11

 
[5].Chi KN, Chowdhury S, Bjartell A, et al. Apalutamide in Patients With Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer: Final Survival Analysis of the Randomized, Double-Blind, Phase III TITAN Study. J Clin Oncol. 2021;39(20):2294-2303. doi:10.1200/JCO.20.03488

 
[6].Scher HI et al. PLoS One 2015;10:e0139440

 
[7].Klotz L, Boccon-Gibod L, Shore ND, et al. The efficacy and safety of degarelix: a 12-month, comparative, randomized, open-label, parallel-group phase III study in patients with prostate cancer. BJU Int. 2008;102(11):1531-1538. doi:10.1111/j.1464-410X.2008.08183.x

 
[8].Pilon D, et at. Presented at AMCP Nexus; October 18-21, 2021

 
[9].2022,ASCO-GU poster B9
 
[10].Potdar R, Gartrell BA, Given R, et al. Concomitant use of oral anticoagulants in patients with advanced prostate cancer receiving apalutamide: A post-hoc analysis of TITAN and SPARTAN studies. Am J Cancer Res. 2022;12(1):445-450. Published 2022 Jan 15

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