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JAMA Oncology|高剂量放疗用于高危前列腺癌,最佳ADT持续时间是?

高剂量放疗用于高危前列腺癌时,雄激素剥夺疗法(ADT)的最佳/最短持续时间仍存在争议。近期发表在JAMA ONCOLOGY 杂志上的一项研究提示,高剂量体外放射治疗(EBRT)±近距离放射治疗(BT)与ADT最佳持续时间存在显著相关性。

高危前列腺癌接受ADT治疗最佳持续时间有待证实

NCCN将高危前列腺癌定义为血清前列腺特异性抗原(PSA)水平>20ng/mL,临床T3或4,或格里森分级4或5。放射治疗和长期ADT是治疗高危前列腺癌的有效标准方案。基于四项临床研究结果,目前NCCN指南推荐:对于高危前列腺癌,推荐给予18~36个月 EBRT;对于接受 EBRT 联合近距离放射治疗(EBRT+BT)的患者,NCCN 指南认为12个月较为合适(基于ASCENDE-RT 试验)。但是,这一治疗持续时间未得到随机对照研究的证实。

因不良事件,真实世界中很多患者接受ADT治疗的持续时间比预期要短,基于如此现状,以及目前仍缺乏持续时间研究数据指导EBRT+BT治疗决策,研究者开展了这项研究,旨在确认与改善高危前列腺癌患者的无远处转移生存期(DMFS)相关的最佳ADT持续时间阈值。

研究方法

本研究包括3个队列:1个回顾性队列和 2个随机对照研究队列。该回顾性队列纳入16个转诊中心由NCCN 定义的高危前列腺癌患者(体格检查确定临床T分期3或4,初始 PSA水平 >20 ng/mL,格里森分级4或5),2000 年至2014年期间接受高剂量 EBRT或EBRT+BT 治疗的患者。
2个RCT队列分别纳入RADAR研究患者中的384例(共1051例)和DART研究患者中的91例(共352例)患者。RADAR研究纳入临床T2b4 或 cT2a 疾病和格里森等级2级或以上疾病患者,本研究纳入所有接受74Gy EBRT或EBRT+BT 的高危(由NCCN定义)患者。

 
DART研究纳入临床分期T1c~T3b局限性前列腺癌,并由NCCN分类为中高风险患者,且PSA水平低于100 ng/mL。本研究纳入接受28个月ADT治疗的高危患者。
主要终点为DMFS,DMFS 已被证明可作为总生存期(OS)的替代研究终点,次要结果是OS。

主要结果

研究共纳入2935例患者,中位年龄为69岁。

回顾性队列

接受EBRT治疗和EBRT+BT治疗患者的中位时间分别为6.4年和7.1年。将队列分为三组(ADT治疗时间<6、6~18个月、>18个月)时,研究发现,治疗类型与ADT持续时间对DMFS和OS的影响存在相关性。

进一步分析发现,在接受EBRT治疗的患者中,与<6个月患者相比,6~18个月ADT治疗与DMFS(HR=0.90)或 OS(HR=0.90)无相关性。但是,与<6个月ADT治疗(DMFS HR=0.44,P < 0.001;OS HR=0.45,P <0.001)和6~18个月ADT治疗(DMFS HR=0.49,P < 0.001;OS HR=0.50,P <0.001)相比,18个月或以上ADT治疗与DMFS改善和OS改善相关。

相比之下,在接受EBRT+BT治疗的患者中,与<6个月治疗相比,接受6~18个月ADT治疗持续时间与DMFS改善(HR=0.34,P<0.001)和OS改善(HR=0.30,P<0.001)相关。与<6个月治疗相比,接受18个月或以上ADT治疗与DMFS改善和OS改善相关(DMFS HR=0.42,P <0.001;OS HR=0.43,P<0.001)。但是,与6~18 个月治疗相比,18个月或以上ADT治疗与DMFS改善无相关性(HR=1.23,P =0.17),与OS较差显著相关(HR=1.44,P = 0.03)。

调整后的 DMFS 曲线

为量化 ADT 持续时间和 DMFS 之间的连续非线性关系,研究者进行了进一步分析。如下图1所示,对于接受EBRT 和 EBRT+BT 的患者,最佳 ADT 持续时间分别为 26.3 个月和12 个月。
图1 接受EBRT±BT患者的最佳ADT持续时间

回顾性队列与RADAR队列

基于回顾性队列组(EBRT 和 EBRT+BT)的分析,研究者假设将 ADT 从 6 个月延长至 18 个月可改善 EBRT+BT(非 EBRT) 患者的 DMFS。研究进一步分析了 RADAR 研究中接受 74 Gy EBRT 或 EBRT+RT 的数据,以评估 18 个月和 6 个月 ADT 与 DMFS、 OS 的相关性。

EBRT组(n = 181)和EBRT+BT组的中位随访时间为 10年和11年(表 1)。在所有患者中,18 个月和 6 个月的 ADT 与 DMFS(HR=0.75,P = 0.07)或 OS(HR=0.75)改善无关。

亚组分析显示,在接受EBRT的患者中,延长 ADT 并未显著改善 DMFS(HR=1.01)或OS(HR=0.88)。在接受EBRT+BT的患者中,延长ADT可显著改善 DMFS(HR=0.56,P = 0.01),但不改善 OS结果(HR=0.61,P = 0.06 )。

表1 RADAR队列和DART队列患者和治疗特征

RADAR 队列和 DART 队列

基于回顾性数据,研究者进一步假设超过 18 个月ADT 持续时间将改善接受高剂量 EBRT 患者的 DMFS 和 OS。研究者进一步对 DART 试验中接受 28 个月 ADT 的患者与 RADAR 试验中接受 6 或 18 个月的患者数据进行荟萃分析。DART 中 91例患者的中位随访时间为 5.4年,患者特征见表1,调整后的生存曲线见图 2。

图2 ADT持续时间与DMFS和OS的相关性
与接受 6 个月ADT治疗相比,接受 28 个月 ADT 的患者的 DMFS 和 OS 均有所改善(DMFS HR=0.37,P =0.01;OS HR=0.30,P =0.03)。与18个月相比,接受28 个月ADT也与DMFS(HR=0.37,P=0.01),和OS改善相关(HR=0.34,P=0.049)。接受高剂量EBRT患者中, 接受28 个月、18 个月、6 个月ADT治疗患者的 5 年 DMFS 率分别为 93.5%、76.7%、79.6%。接受28 个月、18 个月、 6 个月ADT治疗患者的 5 年OS 率分别为96%、87.3%、90.6%。

结论

结果显示,对于接受高剂量 EBRT 的患者,所有3个队列的结果都提示,ADT 的最佳持续时间可能为18个月以上。基于回顾性分析,对于接受 EBRT+BT 的患者来说,最佳ADT持续时间可能为<18个月。研究者将进一步开展研究以阐明生物标志物是否有助于选择最佳 ADT 持续时间。目前,来自各个研究的荟萃分析可为最佳 ADT 持续时间提供指导。

参考文献

Kishan AU, Steigler A, Denham JW, et al. Interplay Between Duration of Androgen Deprivation Therapy and External Beam Radiotherapy With or Without a Brachytherapy Boost for Optimal Treatment of High-risk Prostate Cancer: A Patient-Level Data Analysis of 3 Cohorts. JAMA Oncol. Published online January 20, 2022. doi:10.1001/jamaoncol.2021.6871

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