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具有全球影响力研究:2022 SGO第二日重磅研究盘点

2022年第53届美国妇科肿瘤学会(SGO)于3月18日至21日在美国亚利桑那州凤凰城以线下+线上的方式召开。在具有全球影响力研究专场,有四项研究颇具影响力,研究结果或为未来进一步的研究或最大化患者获益提供方向。

AMBITION揭秘:对奥拉帕利联合方案获益患者的分子特征

背景:AMBITION是一项在铂耐药卵巢癌患者中开展的多中心、开放标签、五臂、非对照伞式研究。本次SGO大会上研究者公布了一项探索性分析结果,在同源重组修复(HRR)基因突变队列中,两种含奥拉帕利获益情况与临床和分子特征的相关性。
方法:2018年12月至2020年10月期间,30例HRR突变患者接受随机分配至奥拉帕利(200mg BID)+西地尼布(cediranib)(30mg QD)(1组,n=16)或奥拉帕利(300mg BID)+度伐利尤单抗(1500mg Q4W)(2组,n=14)。研究对治疗前活检样本(n=22)和保存的肿瘤样本(n=8)进行了全转录组测序和全外显子组(第二代测序技术)。此外,研究者还评估了肿瘤免疫学特征,包括PD-L1检测(SP263)状态和肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。研究分析了应答者和非应答者的临床特征和分子特征。
结果:1组和2组表现出较好的客观缓解率(ORR),分别为50.0%和42.9%。应答者(n=14)的中位缓解持续时间(DOR)为12.4个月。总体上,血清CA-125水平、ECOG体能状态、组织学亚型、既往治疗线数、最后一次无治疗间隔在应答者和非应答者间无明显差异。应答者和非应答者的肿瘤内TILs和肿瘤间质TILs水平也类似。

 
所有应答者都存在BRCA1/2突变,而54.5%非无应答者存在BRCA1/2突变。应答者中DNA损伤修复信号通路信号“富集”,特别是DNA错配修复和核苷酸切除修复信号通路与无进展生存期(PFS)延长相关。在1组中,细胞周期“富集”患者的PFS明显改善(P=0.006)。在2组中,PD-L1≥1%肿瘤细胞患者的PFS明显优于PD-L1<1%(P=0.027),且应答者的髓源性抑制细胞募集评分显著高于无应答者(P=0.041)。
结论:AMBITION研究1组和2组应答者的分子特征明显不同。基于综合分子分析,或可提前预测能从含奥拉帕利治疗方案中获益的患者。

安罗替尼单药治疗铂耐药复发性卵巢癌,DCR达75%!

背景:铂耐药复发性卵巢癌患者缺乏有效的治疗方案。这项II期研究旨在评估安罗替尼用于铂耐药复发性或铂类难治性患者的疗效和安全性,安罗替尼是一种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)可用于抑制肿瘤血管生成和细胞增殖。本次大会上研究者公布了PFS、ORR和安全性的最新研究数据。
方法:研究纳入经组织学证实的高级别浆液性卵巢癌(包括输卵管癌和腹膜癌)患者,入组患者停药期间或停药后六个月内出现疾病进展,既往接受过至少两线含铂化疗或既往接受过两线及以上化疗。入组不需要确定既往靶向治疗和腹腔内放疗以及ECOG PS 0-2。患者至少有一个可测量和/或不可测量病灶,基线时可通过计算机断层扫描(CT)/磁共振成像(MRI)准确评估。

 
患者每天口服一次安罗替尼12mg(第1-14天;每个周期21天),直至疾病进展或死亡或出现不可接受的毒性或撤回知情同意。每6周评估1次疗效。主要终点是ORR、次要终点包括疾病控制率(DCR)、PFS和总生存期(OS)。

结果:2019年3月至2021年4月期间,研究纳入33例患者(女性),中位年龄59岁(范围:39-73),FIGO组织病理学分期IC、IIC、IIIC、IV分别有1例、4例、25例、3例。在疗效可评估人群中,完全缓解、部分缓解、疾病稳定和疾病进展患者分别占6.3%、25%、43.8%和25%,ORR为31.2%,DCR为75%。

疗效分析
数据截至日期为2021年12月,中位PFS为5.3个月。中位OS未达到。最常见的不良事件(AE)为1级或2级,包括高血压(41.94%)、疲劳(22.58%)、手足综合征(29.03%)、牙龈出血(4.76%)、手足综合征(4.76%)、肾功能不全(4.76%)和癌痛(4.76%)。3级AE仅包括心肌梗塞(4.76%)和尿潜血(4.76%)。没有观察到更高级别的AE和治疗相关死亡。

结论:安罗替尼在铂耐药复发性或铂类难治性卵巢癌患者显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。不良事件与安罗替尼既定的安全性特征一致。

德立替尼+纳武利尤单抗用于转移性宫颈癌:ORR达31.5%

背景:德立替尼(Lucitanib)是一种有效的选择性酪氨酸激酶TKI,可靶向VEGFR1-3、PDGFRα/β和FGFR1-3抑制剂。这项II期研究正在评估德立替尼+PD-1抑制剂纳武利尤单抗在四种复发性妇科恶性肿瘤(宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌和卵巢/子宫内膜透明细胞癌)的疗效。为最大限度地提高德立替尼的暴露量和联合治疗的潜在临床获益,研究者使用了个性化德立替尼剂量滴定。本次SGO大会上,研究者公布了宫颈癌队列的初步结果。
方法:转移性或复发性宫颈鳞癌、腺癌或腺鳞癌组织学患者既往接受≥1种含铂化疗方案±贝伐珠单抗。既往接受PD-1或PD-L1抗体患者不允许入组。所有患者接受德立替尼(6mg,QD)+纳武利尤单抗(480mg,IV,每28天进行1次治疗)。在符合安全性滴定标准的患者中,德立替尼的剂量从6mg增加到8mg,最高达到10mg(QD)。主要终点为研究者根据RECISTv1.1评估的ORR。数据截止日期为2021年9月1日。
结果:20例患者已接受治疗,中位治疗时间为85天(范围:1-343)。数据截止时,15例(75%)患者仍在接受治疗,其中13例继续接受联合治疗,2例继续接受纳武利尤单抗单药治疗。11例(55%)患者既往接受了≥2种抗肿瘤方案,9例(45%)曾接受过贝伐珠单抗治疗。17例(85%)患者已完成至少1个周期的治疗,2例患者的德立替尼剂量提高到8mg,3例患者最大剂量提高到10mg。

最常见的任何级别治疗期间不良事件(TEAE)包括高血压(n=13,65%)、食欲下降(n=11,55%)、虚弱/疲劳(n=10,50%)和恶心(n=10,50%)。最常见的≥3级TEAE为高血压(n=4,20%)。3例(15%)患者因TEAE(结肠瘘、高血压和蛋白尿)停用德立替尼。

数据截止时,22例患者进行了至少一次基线后疗效评估,其中2例患者达到完全缓解(CR)、5例患者达到部分缓解(PR),ORR为31.8%,7例患者疾病稳定。PR的持续时间从1.8个月到13.1+个月不等。在7例有应答的患者中,其中有4例曾接受过贝伐珠单抗治疗。

 

疗效分析
结论:初步分析显示,该联合方案在转移性或复发性宫颈癌患者中显示出有希望的抗肿瘤活性,且不良事件可控,与既往研究报道的德立替尼和纳武利尤单抗安全性数据一致。研究结果达到Simon两阶段I阶段结果要求(≥3例确认的缓解),宫颈癌队列II期研究应继续进行。

中国之声:多个生物标志物或可预测信迪利单抗+安罗替尼治疗宫颈癌的疗效获益

背景:一项多中心、单臂、II期研究显示,信迪利单抗+安罗替尼在晚期宫颈癌患者中显示出有希望的抗肿瘤活性。但缺乏指导治疗的预测性生物标志物。这项由中国研究者开展的研究,旨在确定PD-1抑制剂联合治疗应答的潜在预测因子。

方法:通过免疫组织化学方法评估肿瘤PD-L1表达,使用综合阳性评分(CPS)检测PD-1。使用520基因panel进行第二代测序(NGS),以确定可能与一线化疗后接受信迪利单抗+安罗替尼治疗的39例宫颈癌患者应答相关的基因改变。研究者评估了PD-L1表达、体细胞突变和肿瘤突变负荷(TMB)对ORR和PFS的预测价值。

结果:在疗效可评估的患者中,与疾病进展(SD)或疾病进展(PD)患者相比,CR或PR患者的PD-L1 CPS评分明显更高(P=0.006)。与PD-L1低水平患者相比,PD-L1(CPS≥4)高水平患者的ORR(70.4%[19/27] vs 33.3%[4/12])(P=0.041)和PFS明显更高(HR=3.20,P=0.014)。此外,TMB高水平和低水平患者分别有10例(23.8%)和28例(66.7%),ORR分别为90%(9/100)和50%(14/28)(P=0.056)。所有患者均处于微卫星稳定(MSS)状态,92.4%(36/39)患者检测到至少一种体细胞突变。最常发生的基因突变包括PIK3CA(31%)、FAT1(23%)、PRKDC(21%)、KMT2D(18%)和TP53(8%)。

结果显示,PIK3CA突变、与PI3K-AKT信号通路相关的其他基因突变或KMT2D突变与ORR更好相关(P<0.05)。相反,STK11突变与联合治疗的中位PFS更差和ORR更差相关(P<0.05)。与JAK2野生型相比,JAK2突变患者的中位PFS也显著缩短(P<0.05)。此外,与野生型相比,STK11突变或JAK2突变患者的中位PFS明显减小(P<0.05)。

结论:研究发现,PD-L1CPS以及PIK3CA突变、KMT2D突变、STK11突变、JAK2突变和PI3K-AKT信号通路相关基因突变可能是PD-1抑制剂联合治疗宫颈癌的新型预测性生物标志物。
参考文献:
1.Clinical and molecular characteristics of AMBITION patients who received olaparib plus cediranib or olaparib plus durvalumab for homologous recombination repair mutated, platinum-resistant ovarian cancer (KGOG 3045).2022 SGO.
2.Anlotinib in patients with recurrent platinum-resistant or -refractory ovarian carcinoma: A prospective, single-center, single-arm, phase II clinical trail . 2022 SGO.
3.LIO-1: Initial phase 2 experience of Lucitanib + nivolumab in patients with metastatic or recurrent cervical cancer (NCT04042116; ENGOT-GYN3/AGO/LIO). 2022 SGO.

4.Genomic profiling and PD-L1 expression of advanced cervical cancer to predict response to programmed death-1 inhibitor combination therapy: A secondary analysis of the CIBI308ALTER-C201 trial .2022 SGO.

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