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一文读懂 PD-1 抑制剂的不良反应

 

恶性肿瘤已经成为威胁人类健康的重大疾病。随着药物研发的突破,肿瘤治疗进入了免疫时代。免疫检查点抑制剂是一种能激活免疫系统的单克隆抗体,旨在增强抗肿瘤免疫。尽管大量研究已证明其临床疗效,但是应用免疫检查点抑制剂导致的免疫相关不良反应,大家都知道吗?那么,来和小编一起看看免疫检查点抑制剂的代表——程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂的免疫相关不良反应吧。

一、PD-1抑制剂作用机制

在了解免疫不良反应之前,我们先来了解免疫治疗中经常提到的PD-1究竟是什么。PD-1是一种主要表达在T细胞膜上的抑制性受体,用于调控T细胞的活性。程序性死亡配体-1(PD-L1)是PD-1的配体,正常情况下主要表达的抗原呈递细胞使得T细胞不会杀伤“自己人”,但是一些肿瘤细胞也会表达PD-L1,从而逃脱免疫系统的杀伤。PD-1抑制剂可以选择性地与PD-1结合,使得T细胞能够识别肿瘤细胞继而进行杀伤1

二、PD-1抑制剂独特的作用机制及毒副作用

免疫治疗的过程中,体内的T细胞被充分激活,只有大量被激活的T细胞充分浸润在肿瘤中才可能达到满意的疗效。因此,免疫治疗会打破免疫系统原有平衡,从而可能引起一系列免疫相关不良反应。

但是免疫相关不良反应与治疗相关不良反应并不相同,与传统的化疗和靶向药物相比,这种不良反应特征完全不同,对于少部分比较严重的免疫相关不良反应,可能会造成患者死亡,因此需要临床医师与患者密切关注,及时采取相应措施。PD-1抑制剂引起的免疫相关不良反应与瘤种、器官以及剂量都有一定的相关性。


三、PD-1抑制剂不良反应

那么免疫相关不良反应主要发生在哪些器官呢?作为免疫检查点抑制剂,PD-1抑制剂的不良反应主要包括心脏毒性、皮肤毒性、胃肠道毒性、肝毒性以及内分泌系统毒性。

心脏毒性:包括心肌炎、心脏收缩功能下降、应激性心肌病、心包疾病和各种心率失常等。其中,心肌炎发生率最高,其易伴随心律失常和心力衰竭出现。心肌炎和心包疾病则较少重叠出现。心律失常多伴有左心室功能异常,但也可独立出现。左心室功能不全常常由心肌炎引起,常伴随肌钙蛋白升高,但一部分患者可表现为不伴随肌钙蛋白升高的孤立性左心室功能不全2

皮肤:皮肤不良反应是常见的不良事件之一,常见的有非特异性斑丘疹、白癜风和苔藓样皮炎,少见的有大疱性皮肤病和银屑病样皮炎,严重的有伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹(DRESS)、史蒂文斯-约翰逊综合征(SJS)和中毒性表皮坏死松解症(TEN)等。

 
免疫相关的皮肤不良反应发生率虽高,但多数为轻度的皮肤不良反应,只有极少数会危及生命。1级皮肤毒性应在继续免疫治疗的同时,用中等效力的局部皮质类固醇治疗;对于2-3级皮肤毒性,建议使用高效局部皮质类固醇和/或强的松治疗;对于3级以上皮肤毒性,如果没有改善,增加强的松剂量,必要时皮肤科会诊;对于难治性病例,考虑使用GABA拮抗剂3

胃肠道:PD -1抑制剂相关的消化道毒性发生率较低,其中腹泻发生率约16.0%, 3级以上腹泻(3级:与基线相比,腹泻次数≥7次/d或造瘘口排出物重度增加;4级:危及生命,需要紧急救治;5级:死亡)发生率约3%,在开始治疗后的6-8周出现;其他胃肠道毒性包括恶心、呕吐、腹痛,肠道不良反应多发生于使用PD -1抗体后的5-10d。

 
胃肠道毒性的早期 诊断及处理非常重要:1级轻微症状,密切监测,对症给予口服补液处理和胃肠动力抑制剂(洛派丁胺或复方地芬诺酯),2-3d后如症状仍持续但无加重时,可应用布地奈德;2级中度腹泻,需要评估粪便情况,排除感染病因,给予皮质类固醇治疗,同时行结肠镜检查,明确有无结肠炎;严重甚至危及生命的结肠炎(3级以上),永久停用PD-1抑制剂。

内分泌系统疾病:免疫介导的内分泌腺功能障碍的表现包括甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、垂体炎、 I型糖尿病和原发性肾上腺功能不全。PD-1抑制剂内分泌毒性最常见于甲状腺功能障碍,而I型糖尿病则相当罕见。使用PD -1抑制剂单药治疗时内分泌系统毒性的平均发病时间为1.4-4.9个月。PD -1抑制剂单药使用时发生率为5%-10%,与其他药物联合使用发生率上升至20%,严重程度均在1-2级。

肝毒性:免疫相关的肝毒性发生率低于胃肠道毒性及皮肤毒性,肝毒性通常较轻,但在罕见病例中可能较严重甚至危及致命。门冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)的无症状升高是最常见的肝不良反应。PD-1抑制剂单药使用引起的免疫相关肝毒性的发生率为3%-9%,细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)抗体与PD-1抑制剂联合应用引起肝毒性发生率可达25%-30%。
 
对于氨基转移酶或总胆红素 2级升高的患者,需停用PD-1,并且密切监测肝功能;2级患者肝功能指标升高持续超过1-2周者,需使用皮质类固醇激素治疗;对于氨基转移酶或总胆红素3-4级升高的患者,应永久停用PD -1抑制剂,并使用皮质类固醇激素,停止免疫治疗4

小结

充分掌握免疫不良反应的发生特点、毒性谱及可能引起的分子机制,对于免疫不良反应的临床管理和有效治疗手段的开发至关重要。随着肿瘤免疫治疗药物研发以及多种临床试验的广泛开展,免疫治疗手段越来越多,其在丰富肿瘤患者治疗方案的同时也增加了免疫治疗不良反应发生机制的复杂性。

其实,只要我们采取一定的预防措施,了解免疫相关不良反应谱,识别免疫相关风险因素;并且在治疗中及治疗后进行监测及评估;适当的检查及对症治疗处理,不良反应是可以管理及可以逆转的,所以不用太担心哟。

参考文献
1、乌日罕,呼群,马强,等.PD-1和PD-L1在肿瘤免疫逃逸中的作用机制及临床意义[J].现代肿瘤医学,2019,27(9):4.

 
2、朱燕,龚艳君,吴世凯.免疫检查点抑制剂相关心脏毒性反应的研究进展[J].临床肿瘤学杂志,2021,26(4):7.

 
3、徐欣植,杨骥.肿瘤靶向药及免疫检查点抑制剂相关皮肤病及诊治进展[J].中国临床医学, 2021,28(6):5.

 
4、唐淑慧,李丽,侯黎莉.PD-1抑制剂免疫相关不良反应的研究进展[J].临床与病理杂志,2021,41(3):6.

– End –
注:所有临床试验项目均由国家药品监督管理局(NMPA)以及本研究机构医学伦理委员会批准开展,具备国家药品监督管理局药物临床试验通知书编号可在政府部门公示平台上查询。

 

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