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2003 Leibovich评分在局部晚期肾细胞癌患者预后中的应用价值

目前,2003 Leibovich评分广泛用于临床,可指导局部晚期肾细胞癌(RCC)患者肾切除术后的预后和临床试验入组人群的选择。本研究采用SORCE的研究数据对2003 Leibovich评分进行了外部验证。日前结果发表在Journal of Clinical Oncology上。
2003 Leibovich评分对局部晚期RCC患者意义重大
Leibovich评分系统建立于2003年,Leibovich等人利用1970年至2000年期间在美国梅奥诊所接受根治性肾切除术的透明细胞型肾细胞癌患者的回顾性数据建立了Leibovich评分。

与远处转移相关的五个特征(P<0.001)组成了最终的多变量模型系统:肿瘤分期(6th TNM 2002)、肿瘤大小、区域淋巴结状态、核分级以及肿瘤坏死状态。临床实践中,透明细胞型肾细胞癌可分为低(0-2分)、中(3-5分)、高(6分及以上)风险组。三组的5年无转移生存率分别为97.1%、73.8%和31.2%。

SORCE试验评估了索拉非尼用于肾切除术后辅助治疗的疗效,是迄今为止在局部晚期RCC患者中开展的最大规模国际性随机对照试验之一。 研究采用2003年Leibovich评分确定入组患者的资格并指导患者随机分配入组。

目前, 2003 Leibovich评分可用于临床试验中招募非透明细胞型RCC患者,但该评分用于指导危险分层的潜能仍不确定。目前,已出现新型的预后评分系统(包括专门针对非透明细胞亚型),但还没有常规用于临床试验。本研究首次探索了2003 Leibovich评分是否可准确分层重要SORCE组织学亚型:任何非透明细胞型、仅乳头状癌和仅嫌色细胞癌患者。
研究方法:
研究者对比了得出Leibovich预后评分的数据与来自SORCE研究的当代数据。使用Cox比例风险回归、Kaplan-Meier曲线和Harrell’s c指数,对透明细胞型RCC患者无转移生存数据进行了区分和校准。二次分析涉及三个重要的SORCE亚组:任何非透明细胞亚型、乳头状癌和嫌色细胞癌的患者。

研究者分析了两个匹配队列,建模队列数据来自2003年Leibovich数据,纳入仅透明细胞型RCC患者(排除了低风险组[Leibovich评分0‑2])。验证队列来自SORCE研究中度风险和高风险透明细胞型RCC患者。2003年Leibovich数据的所有患者都接受了根治性肾切除术。SORCE研究允许患者接受部分或根治性肾切除术。主要终点是无转移生存期(MFS),定义为肾切除术和发生远处转移的时间间隔。研究者评估了两个队列的10年 MFS。
研究结果:
基线数据

2003 Leibovich数据包含1970-2000年间1671例美国接受根治性肾切除术患者发生的479个MFS事件。SORCE研究数据包含2007-2013年间1711例患者发生的614个MFS事件。最终,建模队列纳入982例患者发生的407个MFS事件,中位随访时间7.3年(范围3-10年),而验证队列包含1445例患者发生的520个MFS事件,中位随访时间7.2年(范围,6.1-8.4年,见图1)。

图1 分析队列示意图
表1为2003年Leibovich数据、建模队列、SORCE数据集和验证队列中患者的人口统计学、临床和组织学特征。验证队列的高危患者多于中危患者(46% vs 38%)。验证队列有652例(5%)进行了腹腔镜肾切除术的患者和43例(3%)进行了部分肾切除术的患者,而建模队列中的所有患者都接受了根治性开放性肾切除术。建模队列的中位MFS为9.2 年,而验证队列的中位PFS尚未达到。

表1 Leibovich和SORCE数据中的组织病理学特征、Leibovich评分组成和中位随访时间

人群数据的分析与校准
研究者以图形方式显示了验证分析的结果,每个队列中风险和高风险组的MFS Kaplan‑Meier曲线见图2。结果显示,建模队列中中度风险组和高风险组的MFS结果仍然有较大差别,但验证队列中并未完全保持。建模队列中的 c指数为0.67(95% CI,0.65-0.69),而验证队列中的c指数为 0.63(95% CI,0.61-0.65)(P= 0.01)。
中风险和高风险组的验证和推导生存曲线不一致(图2),表明校准不佳。
图2 在(A)建模队列和(B)验证队列中,Leibovich风险组的MFS Kaplan-Meier曲线
未分组患者的Leibovich评分
图3显示将个人评分与参考评分(Leibovich评分3)进行比较的HRs,在两队列中,HR随着Leibovich评分增加而显著增加,这提示,随着Leibovich 得分的增加两队列存在更大的差别。

很少有患者能达到评分10或11,研究者将评分9以上的患者合并,可以得到更准确的结果。在验证和建模队列中,与原始Leibovich评分相比,分为3‑5分和6‑11分两个更大的预后组(中风险和高风险)可导致差别减少。这是可实现有临床意义风险分组的更好方案。

图3 建模队列与验证队列中未分组的2003 Leibovich评分的HR估计值
二次分析
三个队列纳入二次分析,非透明细胞RCC(N=266;MFS事件,n=94)、乳头状RCC(N=128;MFS事件,n=49)、嫌色细胞RCC(N=96;MFS事件,n=21)。将SORCE亚组与建模队列的中风险和高风险组分别进行比较。

图4显示了SORCE非透明细胞、乳头状和嫌色细胞人群的中风险和高风险MFS生存曲线。6个月以上曲线之间的距离提示,2003 Leibovich评分在以上SORCE亚组中保留了长期的区分能力。与建模队列(c‑index 0.67)相比,SORCE 非透明细胞队列的c‑ index为0.64(95% CI,0.59-0.69),SORCE乳头状组为0.63(95% CI,0.56-0.69),SORCE 嫌色细胞组为 0.65(95% CI,0.55-0.76)。

在建模队列中观察到风险组之间的HR为3.88(95% CI,3.18-4.74),而SORCE非透明细胞患者的HR为3.21(95% CI,2.05-5.03),乳头状组为2.61(95% CI,1.44-4.70),嫌色细胞组为3.88(95% CI,1.56-9.61)。尽管队列规模较小且不精确性相应较大,但这些结果证实Leibovich评分可区分SORCE亚组。

图4 建模组(A)和SORCE组(B)非透明细胞组、(C)嫌色细胞组和(D)乳头状亚组MFS的Kaplan‑Meier 曲线。
二次分析的校准

对每个风险组进行COX回归模型分析后,用HRs对MFS进行量化(见表2)。
5年复发率(表3)显示,在所有的SORCE亚组中,与相应的建模队列相比,MFS均得到改善。高风险组尤为明显。

表2 不同SORCE亚组MFS的HR对比
表3 不同队列患者5年生存率

结论:
2003年Leibovich评分可以区分中度风险和高风险透明细胞以及各个非透明细胞型RCC亚组,研究结果支持Leibovich评分用于辅助治疗临床试验的风险分层。
参考文献:
1.Oza B, Eisen T, Frangou E, et al:External Validation of the 2003 Leibovich Prognostic Score in Patients Randomly Assigned to SORCE, an International Phase III Trial of Adjuvant Sorafenib in Renal Cell Cancer. J Clin Oncol. 2022 Feb 25:JCO2101090.

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