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EGFR靶向治疗耐药后,重组人血管内皮抑制素联合方案带来20个月PFS

重组人血管内皮抑制素联合化疗维持治疗助力患者获益最大化

非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌中最常见的类型,约75%的患者确诊时已处于中、晚期,生存率低[1]。抗血管生成药物自诞生以来,已在多种实体瘤中占据了举足轻重的地位。在发病率和死亡率均位于前列的肺癌领域,抗血管生成药物与化疗的联合应用,已经被证明能够改善患者预后,带来远期生存获益。

 

本期“例例声辉”带来了一例云南省肿瘤医院沈红梅教授、周映伽教授分享的EGFR 19外显子缺失突变的晚期肺腺癌患者,一线应用EGFR-TKI治疗4个月后疾病进展,二线治疗接受重组人血管内皮抑制素+化疗,随后接受培美曲塞+重组人血管内皮抑制素维持治疗,无进展生存期(PFS)达到20个月。

患者基本情况
患者女,69岁,因“发现左肺肿物11月”入院就诊。2019年2月26日,患者因脑梗塞就诊于昆明市第一人民医院,行CT检查发现左肺肿物,建议3个月后复查。2019年6月出现咳嗽,咳白色泡沫样痰,未复诊。2019年8月出现咳血痰,至昆明医科大学第一附属医院复诊,行CT检查提示左肺肿物不除外肺癌可能。患者拒绝取材病检,至2020年1月患者咳嗽、咳痰加重,伴气促、声音嘶哑,发热,腰背部钝痛,遂入专家所在医院就诊。

既往史:患者有“高血压病”史2年,2006年、2019年2月患“脑梗死”2次,1986年因“胆囊炎”行手术治疗,1996年因“阑尾炎”行手术治疗,有“痔疮”病史40年。家族中无遗传病、肿瘤病史。
入院检查

2020年1月4日螺旋CT扫描示:1.左肺上叶支气管壁欠均匀增厚,管腔稍狭窄并周围软组织肿块形成,范围约4.0cm×3.2cm。2.纵隔多组淋巴结肿大,转移可能。3.T3椎体内模糊高密度影,考虑转移。4.双侧锁骨上淋巴结显示。

2020年1月10日骨扫描:第4-6、8胸椎异常代谢活跃,转移可能。

2020年1月9日纤支镜检查, 痰涂片示:个别异型细胞,需考虑腺癌。病理学示:(左肺)腺癌。

临床诊断:1、左肺上叶腺癌并右肺、T3骨转移 cT2N1M1 IV期;2、高血压病3级,极高危组。

基因检测:EGFR 19外显子缺失突变。

埃克替尼一线治疗4月后病情进展

患者的基因检测结果提示存在EGFR 19外显子缺失突变,T790M检测为阴性。根据《中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南(2020)》推荐,为患者选择埃克替尼 125mg tid一线治疗,并且采用伊班膦酸钠抗骨转移治疗。

 
2020年1月4日,患者CT示左肺上叶支气管壁欠均匀增厚,管腔稍狭窄并周围软组织肿块形成,范围约4.0cm×3.2cm。2020年3月20日,患者复查CT示左肺上叶支气管壁欠均匀增厚,管腔稍狭窄并周围软组织肿块形成,边界欠清,平扫呈不均匀等密度,增强不均匀强化,大小约2.2cm×4.0cm。

2020年1月4日患者胸部CT
2020年3月20日患者胸部CT

患者接受埃克替尼靶向治疗4个月后,于2020年5月复查CT示左肺上叶支气管壁增厚并周围软组织肿块(5.1cm×3.8cm),伴左肺上叶局限性肺不张,较2020年3月19日肿块较前增大,阻塞性肺不张及炎变较前稍增多,右肺散在点状粟粒及微小结节,较前新出现,考虑转移可能。

AP+重组人血管内皮抑制素二线治疗获益显著

患者一线治疗病情出现进展,且T790M检测为阴性,根据《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南(2021年版)》推荐,二线治疗为患者选用重组人血管内皮抑制素联合培美曲塞+卡铂(AP方案)治疗。患者于2020年5月29日开始接受“培美曲塞0.8g+卡铂0.5g+重组人血管内皮抑制素210mg(微量泵持续泵入72小时)”方案治疗,21天为1周期,共治疗6个周期。

患者接受二线治疗前,左肺病灶大小为5.1cm×3.8cm,2020年7月12日,患者此时已经接受2个周期治疗,复查左肺病灶大小1.0cm×0.7cm。2020年10月11日,患者在6个周期治疗后,左肺病灶大小为1.1cm×0.7cm。

2020年5月19日患者左肺病灶
2020年7月12 日左肺病灶
2020年10月11日左肺病灶
足周期长疗程使用重组人血管内皮抑制素助力患者延长生存

二线治疗后,患者开始接受17周期的维持治疗,方案为培美曲塞单药联合重组人血管内皮抑制素。2020年10月11日,维持治疗开始前,患者螺旋CT扫描示:

1.左肺上叶支气管壁增厚并周围软组织灶,大小约1.1cm×0.7cm, 左侧胸膜增厚,左肺上叶条索灶,上述较前片无明显变化,请结合临床复查。
 
2.右肺散在点状粟粒及微小结节,大致同前,建议复查。
 
3.纵隔多组淋巴结显示,较前变化不明显。扫描范围T3成骨性骨质破坏,请结合骨扫描检查。
 
4.胆囊缺如,肝内外胆管代偿性稍扩张。

2022年1月9日,患者螺旋CT扫描示:1.左肺上叶支气管壁增厚并周围局限软组织灶,伴左肺上叶斜裂旁少许肺组织不张改变,上述表现较前无明显变化。2.右肺散在粟粒及微小结节,大致同前,建议复查。3.纵隔及双肺门多组淋巴结显示,较前变化不明显。4.T2及多个胸椎棘突高密度灶,考虑成骨转移可能,请结合骨扫描检查。

2020年10月11日左肺病灶螺旋CT扫描
2022年1月19日左肺病灶螺旋CT扫描
专家点评
本例患者确诊为IV期肺腺癌伴骨转移,基因检测结果显示该患者存在EGFR 19外显子缺失突变、T790M阴性,因此为患者选择了一代EGFR-TKI治疗,但是疗效不尽如人意,一线治疗的PFS仅有4个月。EGFR靶向治疗失败后,由于患者为T790M阴性,此时后续缺乏有效的靶向治疗方案,根据《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南(2021年版)》推荐,此时选择化疗联合抗血管生成药物治疗或可为患者带来获益。

二线治疗为患者选择了AP方案+重组人血管内皮抑制素,两个周期的治疗后患者的病灶就已经明显退缩,疗效评估为部分缓解(PR),此外,重组人血管内皮抑制素静脉泵注的安全性可控,毒副作用可耐受。

重组人血管内皮抑制素是一类抗血管生成药物,从抗血管生成药物的作用机制上看,在整个治疗过程中抑制新生血管的形成以及改善肿瘤微环境,会为患者生存期的进一步延长带来好处。因此,足周期+长疗程的用药模式,成为了患者使用抗血管生成药物最大化获益的治疗模式。

在这种情况下,“维持治疗”是抗血管生成药物在临床实践中的探索方向之一,足周期联合给药,可以使肿瘤血管趋于正常化,长疗程持续维持治疗,可以抑制肿瘤血管新生,诱导不成熟血管的退化。且重组人血管内皮抑制素安全性较高,不导致肿瘤耐药,适合足周期长疗程使用。理论上,重组人血管内皮抑制素足周期持续应用联合化疗,能突破传统化疗药物的疗效局限,最大程度提高疗效,长期控制肿瘤延长患者生存。

本例患者从2020年5月29日开始接受二线治疗,两周期后达到PR,采用培美曲塞+重组人血管内皮抑制素足周期持续给药,患者获益显著,截至最近一次疗效评估,PFS达到了20个月。这个结果显示,经过了抗血管生成药物足周期+长疗程的维持治疗,患者的疾病控制十分良好,这也体现了维持治疗的重要性。

在现在这个新药不断涌现的时代,重组人血管内皮抑制素这类经典药物和免疫检查点抑制剂联合,在一些瘤种的后线治疗中采取足周期+长疗程的治疗模式也值得探索。我们也期待重组人血管内皮抑制素能够和靶向、免疫治疗有机结合,为患者带来全新的治疗手段。

专家简介


参考文献:[1]耿振英.2440例非小细胞肺癌临床分析[D].南开大学,2013.
*此文仅用于向医学人士提供科学信息,不代表本平台观点

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