癌症康复-广东爱硒健康管理有限公司官网2007年，Hiroyuki Mano博士首次在日本肺癌患者中发现间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因与棘皮动物微管相关蛋白样-4（EML4）基因融合，为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗提供了新的选择和方向。ALK基因融合在NSCLC患者中的总发生率约为4%，常见于年轻、不吸烟/轻度吸烟、其他致癌驱动基因突变缺乏的肺腺癌（尤其是印戒细胞癌），其特异性的小分子酪氨酸激酶抑制剂已被批准应用于ALK阳性晚期NSCLC患者的治疗。
经过这些年的发展，已有多个ALK抑制剂，国内上市的有克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼等，而目前国内获批的只有克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼。在2021年肺癌CSCO指南中，对于ALK融合患者，一线可选择阿来替尼、克唑替尼、塞瑞替尼，其中阿来替尼是优先推荐。
一线有三个ALK TKI选择，怎么进一步选择，临床主要考虑疗效、安全性、临床特征（脑转移）、经济等四大因素。目前临床上还是有部分患者一线选择克唑替尼，在用药11月后大多面临肿瘤进展，进展后二线如何选择？针对阿来替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼、布加替尼及劳拉替尼，作者对这一问题进行了探讨。
阿来替尼
最终结果显示，阿来替尼组和化疗组的PFS为10.9个月 vs 1.4个月（HR=0.20，P＜0.01），客观缓解率（ORR）为50.6% vs 2.5%（P＜0.01）。3级及以上治疗相关不良反应以及引起治疗中断的不良反应发生率在阿来替尼组均明显低于化疗组，分别为37.7% vs 43.2%和5.2% vs 10.8%。现将阿来替尼二线治疗的三项临床研究汇总如下：
塞瑞替尼
ASCEND-5研究[2]纳入231例 ALK阳性ⅢB或Ⅳ期NSCLC患者，继往接受化疗联合克唑替尼治疗后疾病进展，随机分为塞瑞替尼组（750mg/d）和化疗组（培美曲塞或多西他赛）。中位随访16.5个月，塞瑞替尼组患者与化疗组相比中位PFS显著改善，分别为5.4个月和1.6个月（HR=0.49, P<0.0001）；两治疗组的OS基本相同，分别为18.1月、20.1月；塞瑞替尼的ORR和疾病控制率明显优于化疗（39.1% vs. 6.9%；76.5% vs. 36.2%）。
塞瑞替尼组的3/4 级不良事件发生率（77.4% vs 63.7%）、因不良事件导致治疗中断的患者比例（73.0% vs 23.9%）、因不良事件导致剂量减低的患者比例（36.5% vs 21.2%）均高于化疗组。将塞瑞替尼二线治疗的三项临床研究汇总如下：
恩莎替尼、布加替尼、劳拉替尼
BTP-42322研究[3]是由中山大学肿瘤防治中心张力教授牵头的一项II期单臂临床研究，入组168例患者，恩莎替尼二线治疗的PFS可达9.6月，ORR也高达52%。将恩莎替尼、布加替尼、劳拉替尼二线治疗的三项临床研究汇总如下：
结语
2021年肺癌CSCO指南ALK融合突变的二线治疗的I级推荐为阿来替尼、塞瑞替尼，II级推荐为恩莎替尼。所以，从指南推荐等级、临床疗效及临床安全性三方面考虑，一线克唑替尼耐药后，阿来替尼可能是最佳的选择。
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