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除了胃癌,幽门螺杆菌感染还可能与4种癌相关

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幽门螺杆菌(HP)具有严重的致病性,其借助特有的毒力因子,能够适应胃腔内高酸微环境,长期定植于宿主体内,诱发一系列HP相关性疾病。流行病学亦证实胃炎、消化性溃疡、非贲门胃癌、MALT淋巴瘤等均与HP感染有关。

早在1994年,国际肿瘤研究机构将HP定义为Ⅰ类致癌原,可能作为“启动子”触发级联反应,即正常胃黏膜-慢性非萎缩性胃炎-萎缩性胃炎-肠上皮化生/不典型增生-肠型胃癌,增加了胃癌发生的风险。

然而,HP感染不仅是胃癌发生的高危因素,也可能与其他消化系统肿瘤,如口腔癌、食管癌、结肠癌等的发生密切相关。换句话说,根除HP治疗可预防消化道恶性肿瘤的发生,使高危患者获益。今天我们一起来梳理这些证据,希望助大家探索消化道肿瘤的病因及治疗方法。

01

胃癌

尽管胃癌(gastric cancer,GC)的发病率正在稳步下降,但它仍然是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一。95%的胃部肿瘤是腺癌,其次是原发性胃淋巴瘤,胃腺癌按解剖部位可分为贲门型GCs和非贲门型GCs。

贲门GCs的发病机制可能与胃-食管反流病或EAC有关。非贲门型GCs由HP相关的萎缩性胃炎和多种环境因素引起,如饮食、酒精、吸烟等。

HP是胃癌公认的病因,大约90%的非贲门癌病例是由HP感染引起的。但在过去的50年里,GC的发病率稳步下降,可能是由于HP感染数量的成功减少。由于HP的根除和感染率的降低,非贲门型GCs的发病率也在下降。除了根除HP外,改善食物保存、提高卫生标准以及大量摄入新鲜水果和蔬菜可以降低GC的发病率[1]

  • HP在胃癌中的作用

关于HP的致病性机制有很多种说法,有宿主基因表达的改变,感染诱导的细胞增殖,上皮细胞的伸长和极性的丧失,细胞连接的退化以及胃酸分泌的减少。在胃的极酸环境中,HP可以分泌尿素酶,其可以缓冲胞质、周质和表面的酸度,使得HP成为胃内的主要微生物。

当HP携带CagA阳性致病菌株时,发生消化性溃疡或GC的风险增加,有研究表明感染者发展为非贲门性GCs的风险增加了约6倍。此外,与CagA阴性株相比,CagA阳性株发生GC的风险增加了1.64倍(95%CI:1.21-2.24)[2]。在体内和体外的一些研究表明CagA可以切断细胞间连接,导致上皮细胞极性丧失、增殖增加、凋亡减少,最终发生癌变。HP感染增加胃癌发生率,根除后胃癌发生率降低。

Lee等人[3]在一项荟萃分析研究中证实根除HP感染与减少胃癌发生率有关。在调整了基线胃癌发病率后,接受HP根除治疗的患者的总发病率为0.53(95%CI 0.44-0.64)。最近,Chiang等[4]证实了根除HP的长期效益,其发现在台湾高危人群中,胃癌的发生率显著降低了53%。

02

咽喉癌

咽喉癌是一种常见的上呼吸道恶性肿瘤,60岁以上人群和男性的患病率较高。咽喉癌占全身恶性肿瘤的2%-3%,占头部肿瘤的25%。此外,非洲裔美国人比白种人年龄更小,发病率和死亡率更高,存在种族差异。咽喉癌的主要危险因素包括吸烟和饮酒。咽喉癌的病理类型以鳞状细胞癌为主,占咽喉部恶性肿瘤的85%-95%[1]

  • HP在咽喉癌中的作用

一项荟萃分析纳入了11项研究,这些研究表明,与健康对照组相比,咽喉癌患者的HP感染率显著升高(OR=2.87,95%CI 1.71-4.84;P=0.0001)。但是喉癌的OR值大于咽癌(OR=3.28,95%CI 1.91-5.63)vs(OR=1.35,95%CI 0.86- 2.12)且在有意义的区间。因此认为HP与喉癌有关,而与咽癌无关。

这种联系可能是由于喉部直接接触已知的致癌物(例如酒精和烟草),而粘膜和免疫屏障在HP感染喉部后被破坏。

在患有良性或恶性喉部疾病的患者中,喉部活检样本中检出HP的比例超过三分之一(38.8%)。HP感染率以喉癌(46.2%)和慢性喉炎(45.5%)患者最高,对照组(9.1%)明显低于对照组。根据荟萃分析的结果,与对照组相比,HP感染使喉癌的风险增加了两倍[5]

但是,由于缺乏可靠的研究,HP在喉部的作用机制尚不明确。综上,目前的研究证实喉部粘膜存在HP,并支持HP感染与喉癌之间可能存在联系,但在咽癌中未发现这种关系。HP诱导的喉部鳞状细胞癌的发病机制尚不清楚,相关研究较少,HP感染和咽喉癌的因果关系需要进一步的评估。

03

食管癌

食管癌占全球所有癌症死亡人数的5.3%,影响全世界超过57万人。其发病率因地区和人口而异。食管癌分为食管鳞状细胞癌(ESCC)和食管腺癌(EAC),ESCC占食管癌病例总数的70%,而EAC在西方工业化国家中有显著且持续的上升。食管癌ESCC和EAC的病理和病因学差异表现出非常不同的生物学表现。

ESCC主要发现在食管的中间三分之一,而EAC更多的位于食管的远端三分之一。大量摄入红肉、脂肪和加工食品会增加患病风险,而大量摄入纤维、新鲜水果和蔬菜则会降低患病风险[1]

  • HP在食管癌中的作用

HP与食管腺癌的发生发展密切相关,但HP对于食管腺癌的发生究竟是起到保护作用还是致病作用,根除HP是否能够使感染者获益仍存在争议。

Corley 等[6]曾提出胃HP感染对于反流性食管炎、Barrett′s 食管的发病起到保护作用,这可能减少了癌前疾病的发生。流行病学指出HP感染者食管腺癌的发病率与非感染者相比降低约40%。另一项研究则提出相反的意见,20% ~70% HP可定植于胃上皮化生的食管下段,能够通过破坏细胞增殖与凋亡的平衡引起炎症反应、肠上皮化生、甚至食管癌[7]

HP CagA 阳性菌株可以诱导食管非特异性胃柱状上皮化生的粘膜发生DAPA、THBS1 基因甲基化,从而造成感染粘膜的细胞生长、分化以及肿瘤抑制机制的紊乱。根除HP有可能早期阻断Barrett′s以及Barrett′s相关腺癌的发生[8]。Liu等[9]构建了HP感染鼠胃食管反流病模型,提出HP定植于食管能够诱导严重的食管炎,并且增加了Barrett′s 食管及食管腺癌的发病风险,其致病机制可能是HP感染上调了COX-2 的表达,从而诱导了肠上皮化生进而促进了肿瘤的形成。

而在食管鳞状细胞癌患者中,感染HP组与未感染对照组相比较,食管鳞癌的发病率无显著差异,这说明HP可能并不能增加其发病风险。

04

胃肠道淋巴瘤

胃肠是结外淋巴瘤最常见的部位,占所有淋巴瘤的5%-20%,不同胃肠部位淋巴瘤的发病以胃最高(60%-75%),其次为小肠、回盲区和直肠。非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’slymphoma, NHLs)为最常见的原发性胃淋巴瘤,在胃恶性肿瘤中占5%。原发性小肠淋巴瘤较为罕见,小肠淋巴瘤最常累及的部位是回肠(60%-65%),其次是空肠(20%-25%)和十二指肠(6%-8%)。

胃肠道淋巴瘤的病理差异,组织病理学上,大约90%的原发性胃肠道淋巴瘤来源于B细胞,其中黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤和弥漫大b细胞淋巴瘤(DLBCL)占90%以上[1]

  • HP在胃肠道淋巴瘤中的作用

多项研究已经表明HP和胃肠道淋巴瘤的发生密切相关,且研究显示胃MALT淋巴瘤与HP感染呈正相关,其他非胃MALT淋巴瘤无这种相关性[1]

在Parsonnet等[10]的一项回顾性研究中,HP感染早于胃NHL诊断多年(OR=6.3;95%CI 2.0-19.9),且MALT淋巴瘤与HP感染呈正相关(OR: 1.96;95%置信区间:1.0-3.9)。

另一项研究显示HP根除后可以治愈胃低级别MALT淋巴瘤[11]。65%的胃MALT淋巴瘤存在染色体易位,包括t(14;18)(q32;q21)易位,导致嵌合融合基因AP12-MALT1的形成;t(1;14)(p22;q32)易位,引起BCL-10的改变,这些易位通过不同基因的调控参与免疫、炎症和细胞凋亡[12]

05

结直肠癌


结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是男性第三常见的癌症,女性第二常见的癌症。日本、泰国、沙特阿拉伯和伊朗在过去30年中CRC发病率迅速上升。

结直肠癌发病率的地域差异原因可能是几个因素,如生活方式、基因、经济状况(如肉类消费)和预期寿命(例如,一些不发达国家的CRC发病率较低,因为65岁以上的人较少,而大多数CRC是在65岁以上被诊断的) 。

  • HP在结直肠癌中的作用

大多数研究表明HP与良性和恶性结肠病变有关。

最近的两项荟萃分析研究发现HP感染与结直肠腺瘤的发生有关(OR=1.49,95%CI 1.37-1.62)[13]和CRC(OR=1.70,95%CI 1.64-1.76,i2 = 97%)[14]。HP诱导结直肠肿瘤的潜在机制可能包括直接和/或间接作用,最近的研究倾向于认为胆囊球菌、脆弱球菌和核孢杆菌可能对结肠肿瘤的形成有直接影响,而HP可能通过间接作用影响结直肠肿瘤。在整个胃肠道中,结肠转运时间最长[15],长时间的转运为HP改变结肠并定植提供了更多机会。此外,HP提高了胃泌素的释放,可能通过其有丝分裂原活性促进结直肠癌的发生。另外,HP诱导的胃上皮慢性炎症引发的全身炎症反应可能会增加结直肠癌的风险[16]

综上,HP感染可能提示CRC风险增加。虽然HP感染可能对CRC的形成有间接的影响,但该细菌的存在或不存在可以提醒临床医生CRC的可能性。通过HP根除疗法可能减少胃癌和结直肠肿瘤的发生而使其受益。


HP感染可引起人体慢性炎症改变,进而引发胃癌、胃MALT淋巴瘤和结直肠癌的发生。HP通过与胃溃疡、胃癌、胃MALT淋巴瘤等多种疾病的相关性影响人类健康,因此有必要进一步了解该细菌在其他胃肠道疾病中的作用。通过本文的整理和总结,可见其与咽喉炎、食管癌等消化道肿瘤亦有相关。

从微生物的观点来看,宿主胃肠微环境和运动状态可能在决定哪些细菌能在器官上定植并随后诱发慢性疾病中发挥重要作用,进一步评估人类和细菌的相互作用可能使我们更好地理解疾病治疗。

参考文献:

[1] Kuo YC, Yu LY, Wang HY, et al.Effects of Helicobacter pylori infection in gastrointestinal tract malignantdiseases: From the oral cavity to rectum. World J Gastrointest Oncol.2022;14(1):55-74.

[2] Huang JQ, Zheng GF, Sumanac K,et al.Meta-analysis of the relationship Between cagA seropositivity and gastriccancer. Gastroenterology 2003; 125: 1636-1644

[3] Lee YC, Chiang TH, Chou CK, etal.Association Between Helicobacter pylori Eradication and Gastric CancerIncidence: A Systematic Review and Metaanalysis. Gastroenterology 2016; 150:1113-1124.

[4] Chiang TH, Chang WJ, Chen SL, Yet al.Mass eradication of Helicobacter pylori to reduce gastric cancerincidence and mortality: a long-term cohort study on Matsu Islands. Gut 2021;70: 243-250

[5] Zhuo XL, Wang Y, Zhuo WL, etal.Possible association of Helicobacter pylori infection with laryngeal cancerrisk: an evidence-based meta-analysis. Arch Med Res 2008; 39: 625-628

[6] Corley DA,Kubo A,Levin TR,etal. Helicobacter pylori and gastroesophageal reflux disease:a case-controlstudy[J]. Helicobacter,2008,13(5):352-360.

[7] Contreras M,SalazarV,García-Amado MA,et al. High frequency of Helicobacter pylori in theesophageal mucosa of dyspeptic patients and its possible association withhistopathological alterations[J]. Int J Infect Dis,2012,16(5):e364-e370.

[8] Herrera-Goepfert R, Onate-OcanaLF, Mosqueda-Vargas JL, et al. Methylation of DAPK and THBS1 genes inesophageal gastrictype columnar metaplasia [ J]. World J Gastroenterol, 2016,22(18):4567-4575.

[9] Liu FX,Wang WH,Wang J,et al.Effect of Helicobacter pylori infection on Barrett′s esophagus and esophagealadenocarcinoma formation in a rat model of chronic gastroesophageal reflux[J].Helicobacter,2011,16(1):66-77.

[10] Parsonnet J, Hansen S, Rodriguez L, et al.Helicobacter pyloriinfection and gastric lymphoma. N Engl J Med 1994; 330: 1267-1271

[11] Roggero E, Zucca E, Pinotti G, et al.Eradication of Helicobacterpylori infection in primary low-grade gastric lymphoma of mucosa-associatedlymphoid tissue. Ann Intern Med 1995; 122: 767-769

[12] Cavalli F, Isaacson PG, Gascoyne RD, et al. MALT Lymphomas.Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2001; 241-258

[13] Choi DS, Seo SI, Shin WG, et al.Risk for Colorectal Neoplasia inPatients With Helicobacter pylori Infection: A Systematic Review andMeta-analysis. Clin Transl Gastroenterol 2020; 11:e00127

[14] Zuo Y, Jing Z, Bie M, et al. Association between Helicobacter pyloriinfection and the risk of colorectal cancer: A systematic review andmeta-analysis. Medicine (Baltimore) 2020; 99: e21832

[15] Hua S, Marks E, Schneider JJ, et al. Advances in oral nano-deliverysystems for colon targeted drug delivery in inflammatory bowel disease:selective targeting to diseased versus healthy tissue.Nanomedicine 2015; 11:1117-1132

[16] Butt J, Epplein M. Helicobacter pylori and colorectal cancer-Abacterium going abroad? PLoS Pathog 2019; 15: e1007861

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