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楼文晖教授谈胰腺神经内分泌肿瘤围术期治疗策略,个体化诊疗方能破局

*仅供医学专业人士阅读参考

专家带你看胰腺神经内分泌肿瘤诊疗!干货满满!

神经内分泌瘤(NEN)是一类相对罕见的肿瘤,但近年来我国NEN的发病率一直呈上升趋势。NEN患者的症状和体征各异,临床容易误诊,多数患者确诊时已到晚期,只有少数患者有机会接受根治性手术切除。同时,由于NEN的异质性以及患者的个体差异,导致临床诊疗行为与结局之间多有不确定性。

分级、分期以及转移类型的不同的NEN患者,临床上术前新辅助治疗以及术后辅助治疗策略都不尽相同。为了阐明NEN患者的外科干预手段以及NEN患者的个体化治疗以及随访策略,医学界肿瘤频道邀请到了复旦大学附属中山医院胰腺外科楼文晖教授就以上问题进行全面分析与讨论。
不同分级的转移性NEN患者,
外科干预手段差异较大
NEN是一类比较罕见的肿瘤,近些年逐渐被更多的医务工作者与患者所熟知。NEN起源于人体内神经内分泌细胞,可生长于人体内的任何部位,其中主要的原发部位为胃肠道和胰腺。

 
临床上多数NEN患者确诊时已经出现了局部扩散,甚至是远处转移,失去了根治性手术的机会。楼文晖教授指出,据统计,目前大概有40%~50%的NEN患者在初诊时存在肝脏转移。针对这类初诊时存在转移的患者,进行外科干预时需要医生制定合理的治疗策略。

首先,医生需要根据患者的组织分化程度和细胞增殖活性进行分级和分类,细胞增殖活性采用有丝分裂计数和Ki-67指数两项指标来评估。

2019年世界卫生组织(WHO)NEN分级标准中根据分化分级情况,将NEN分为高分化NET和低分化NEC,其中NET根据增殖程度又分为G1级NET、G2级NET和G3级NET。NEC又称为G3级NEC,与G3级NET的关键区别在于后者分化较好。对于难以区分的G3级NET和NEC,需要进行TP53、RB1、DAXX和ATRX染色体协助鉴别诊断。
确定NEN的分级后,需要根据不同分级的患者采取不同的外科干预手段。理论上,G1/G2级NEN发展较慢,预后较好,在临床上这类患者可以采取较为积极的治疗策略,如原发灶切除、肝转移灶切除等,此外,还可以采取手术联合射频消融、介入等手段治疗。

 
经过积极治疗后,多数患者可以取得相对较长的生存期。若患者存在较多肝脏转移灶,且患者年龄较轻、分级较低,此时肝移植也是有效的策略之一;若患者无法进行手术切除,临床上会采取血管栓塞或介入等手段,达到缩瘤目的后,再进行手术切除。

对于G3级NEC肝转移或者存在其他部位转移的患者,除了局部治疗外,还需要接受全身系统治疗。此时,临床医生根据患者肿瘤的分期和分级来个体化地选择治疗策略。
pNEN患者需进行分级、分期,
以选择合适的术前新辅助治疗策略
新辅助治疗的主要目的在于实现肿瘤降期、提高手术切除率以及R0切除率,进而改善患者的预后。由于多数NEN患者初诊时即存在肝脏转移或明显的局部肿瘤侵犯,因此新辅助治疗可能具有一定的临床意义。

进行新辅助治疗前,首先需要综合评估肿瘤的分级、分期、功能状态及转移类型,确定患者是否可通过术前新辅助治疗获益。肿瘤体积较大,分布较为分散,且分级和分期较差的患者,可能是临床需要考虑新辅助治疗的类型。

其次,医生需要个体化为患者选择新辅助治疗策略,目前NEN领域的新辅助治疗研究相对比较有限,因此最适合的新辅助治疗药物目前仍没有定论,在复旦大学附属中山医院的NEN多学科门诊中,一般会对这类患者采取个体化的讨论和治疗。针对恶性程度较高的NEC患者,临床上多选择化疗,针对NET患者,则优选长效生长抑素类似物联合靶向治疗或者联合介入、射频消融治疗。

针对NEN新辅助治疗,国内已经有相关临床研究正在开展,其中包括对靶向治疗药物的探索,相信随着时间的推移,未来会有更多药物或治疗手段应用于NEN新辅助治疗,造福国内的NEN患者。

胰腺癌与pNEN为两类不同的肿瘤,
需分而治之
胰腺癌和pNEN在细胞起源、生物学特点和预后等多个方面均具有显著差异,针对胰腺癌与pNEN的关系,楼文晖教授指出:

首先,二者的病理来源不同,胰腺癌来源于外分泌功能的细胞,包括导管腺癌、囊腺癌、腺泡细胞癌等,pNEN来源于神经内分泌细胞。

其次,二者的起源不同导致临床表现也不尽相同,胰腺癌是一类高度恶性的肿瘤,大部分患者确诊时已经发生转移,即便是接受手术,预后也不尽如人意,两三年后便可能出现复发转移,严重影响患者的生存期。胰腺癌患者往往伴随着消瘦、梗阻性黄疸、疼痛和乏力,而pNEN生长缓慢,属于低度恶性肿瘤,大多数患者不会出现明显的症状。

最后,二者的治疗策略选择完全不同,临床上对于胰腺癌患者大多首选手术切除,无法接受手术切除的患者临床上也大多选择较为激进的治疗策略,如同步放化疗等,以期在短时间内控制肿瘤。而针对NEN这类发展相对缓慢的肿瘤,临床上往往具备充分的时间调整患者的治疗方案,延长患者的生存时间。

 
此外,与胰腺癌相比,pNEN的治疗手段较为丰富,在药物方面有长效生长抑素类似物、靶向药物、化疗药物、免疫治疗,以及放射性同位素等治疗方法的应用目前也在探索中。

针对性选择术后辅助治疗策略,
可有效降低复发风险

《中国胰腺神经内分泌肿瘤诊疗指南(2020)》中指出,多数胰腺神经内分泌瘤(pNET)的生物学行为相对惰性,但部分研究结果显示,pNET术后的总体复发转移率可高达13.7%~36.2%。

 
目前认为,较高的肿瘤负荷、较高的肿瘤分期或分级(特别是较高的Ki-67指数)、合并淋巴结转移及血管侵犯等,均是患者术后复发和不良预后的危险因素。目前虽无统一的术后辅助治疗标准和方案,但鉴于单独根治性切除术无法在高级别pNET和胰腺神经内分泌癌(pNEC)患者中取得满意的疗效,故原则上仍推荐此类患者接受术后辅助治疗[1]

楼文晖教授重点提到,根治性手术对G1、G2级pNET患者治疗效果通常较好,目前不常规推荐此类患者接受术后辅助治疗,但是存在术后复发危险因素,尤其是G2级pNET患者建议进行辅助治疗。

若患者为G3级p-NET,国内专家共识中建议这类患者可经验性地采用卡培他滨联合替莫唑胺(CAPTEM)方案进行治疗,对于pNEC患者,目前多采用卡铂/顺铂联合依托泊苷(EP/EC)方案辅助治疗[1]

G1或G2级合并肝脏转移或肺转移等远处转移的pNEN患者,在保证手术安全的前提下,如果原发灶和转移灶都能获得根治性切除,则行手术切除,行根治术后,临床上也会进行高危复发风险因素的评估,若患者存在高危复发风险因素,则根据患者具体情况选用长效生长抑素类似物或者靶向药物治疗。

楼文晖教授强调,临床上用以预防pNEN复发的药物首先需要不良反应可控,其次要具备确切的疗效。目前临床上长效生长抑素类似物是首选药物,未来也可能考虑靶向治疗药物,其在其他实体瘤辅助治疗中的应用也为pNEN的辅助治疗模式的探索起到了较好的提示作用。
术后需要个体化调整随访策略,
并进行长期随访
恶性肿瘤在术后需要进行规律的随访,pNEN进展较缓慢,术后复发的间隔时间大多较长,因此需要根据不同患者的情况个体化地制定随访策略。pNEN患者的随访内容主要以影像学检查为主,包括腹部增强CT或磁共振,胸部的影像学检查不作为常规推荐。

 
对于非功能性的pNEN患者,在肿瘤标志物中嗜铬素A(CgA)具有重要的价值,但因目前国内临床对于该标志物的检测还未规范化,因此不作为常规推荐。对于功能性肿瘤,胰岛素、胰高血糖素等激素可以作为随访检测指标。

针对pNEN患者的建议随访时间,楼文晖教授建议所有pNEN患者的随访时间不低于10年,若患者存在高危复发风险因素,或正在接受术后辅助治疗,建议每6个月随访1次,至少随访3年。若3年后患者无复发迹象,则调整为每年随访1次,直至10年。部分患者在接受手术15年后出现复发转移,因此将随访时间延长至15-20年也可以有效预防复发。
 
此外,建议G1级pNEN患者1年进行1次复查,最长时间间隔不超过2年。较多患者随访5年或10年后未出现复发转移便忽视了随访的重要性,出现症状后往往肿瘤已经复发转移,失去了早期处理的机会。

专家简介

楼文晖 教授

复旦大学附属中山医院胰腺外科主任、普外科副主任、外科中心实验室主任。医学博士,主任医师,教授,博士研究生导师。长期从事胰腺肿瘤、胃肠道肿瘤和胃肠胰神经内分泌肿瘤诊断和治疗。上海市优秀学科带头人,上海医学会普外科分会前任主任委员。

现任上海医学会外科分会副主任委员,中华医学会第十八届外科委员会全国委员、中华医学会外科学分会胰腺外科学组副组长、中国研究型医院协会胰腺病分会副会长、中国医师协会外科分会全国委员、中国医师协会胰腺病专业委员会常委,MDT专业委员会常委;神经内分泌肿瘤分委会主任委员;中国医促会神经内分泌肿瘤分会、快速康复委员会、减重及代谢外科分会副会长;

中国医学装备协会外科装备分会基础装备专委会主任委员。《Journal of Digestive Disease》、《Annual of Surgery》(中文版)、《中国实用外科杂志》、《中华肝胆外科杂志》,《中华医学杂志》、《中华外科杂志》、《中华消化外科杂志》的编委和通讯编委。

近年来以第一作者和通讯作者在国内核心期刊和国外杂志发表文章一百多篇,其中SCI论文六十余篇。承担多项包括国家自然科学基金,“863”项目、国家重大研发计划等多项国家级和省市级研究课题。2020年获得上海医学二等奖、先后获得“国之名医”(2019年),上海市杰出专科医师(2020年)等称号。

参考文献:[1]中国胰腺神经内分泌肿瘤诊疗指南(2020)
MCC号SAN22031818有效期2023-03-16,资料过期,视同作废。
*此文仅用于向医学人士提供科学信息,不代表本平台观点

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