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肺癌罕见靶点治疗进步迅速,患者不再因“罕见”而“恐惧”

*仅供医学专业人士阅读参考

我国MET抑制剂开启中国MET肺癌靶向治疗新时代!

近年来,基因分型的深入研究使非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗发生日新月异的变化。自2004年在NSCLC中发现EGFR突变以来,一系列随机对照临床研究证实了酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在EGFR突变阳性NSCLC治疗领域的主流地位。其他“罕见”基因突变类型如HER2、ROS1、RET、MET、BRAF、NTRK、EGFR20外显子插入突变等相继被发现,使得人们越来越关注这些具有“罕见”类型基因突变NSCLC患者的临床特点及治疗策略,也使得NSCLC的靶向治疗越来越精准[1]
目前,针对“罕见”突变的研究不断取得突破,罕见靶点的新药接连获批上市,这也使得肺癌罕见靶点治疗逐渐迎来曙光。
罕见靶点精准诊疗愈加得到重视
虽然罕见靶点突变的发生概率很低,但由于我国肺癌的人口基数大,实际存在罕见突变的肺癌患者数量较多。对于肺癌常见靶点突变的诊疗,我国临床指南已给予明确的推荐用药,但针对罕见靶点突变的诊治,临床指南给予的治疗建议并不多。此外,由于部分罕见突变类型的患者已经有药可用,因此对于这些罕见靶点的检测很有必要。目前对于罕见靶点突变的检测已经在临床上引起了越来越多的重视。
肺癌患者被诊断为罕见靶点突变后,后续治疗对其影响较大,遗憾的是,多数患者并不了解相关概念。而对于罕见病例的治疗,大部分临床医生也较为困惑。
而且,不同类别的罕见靶点,其临床病理特点存在差异。例如BRAF基因突变多发生于肺腺癌,HER2基因扩增多发生在吸烟的男性NSCLC患者中,HER2基因突变多发生于不吸烟的女性NSCLC患者中,而ROS1基因融合多见于年轻、不吸烟或少吸烟的肺癌人群。
罕见突变精准诊疗需要结合患者病理特点以及相应的指南和共识,优化基因检测手段,从而帮助患者通过更细化的手段获得更精准的基因检测结果,让每个潜在获益的罕见突变患者都有机会获得相应的靶向治疗。
目前,我国已有多家医院成立了肺癌罕见门诊,罕见门诊的落地对患者和医生两端都有着重大的意义。罕见门诊不仅为患者提供了集中就诊的平台,同时也有助于提高医生的专业水平及团队协作性,从而进一步扩大肺癌罕见突变靶向门诊的影响力,惠及更多“求医无门”的肺癌患者。
罕见突变肺癌患者迎来靶向新选择

MET基因异常有基因突变、扩增、重排和蛋白过表达等形式,其中MET14号外显子跳跃突变在肺癌的总体发生率为3%-4%[2]。作为原发性致癌基因,MET14号外显子跳跃突变虽然是“小众”基因,但是基于肺癌发病人群的庞大基数,出现该基因异常的人数并不少。

 
此外,MET扩增也是EGFR-TKI耐药后的针对性治疗重要策略,对临床实践有一定的价值。遗憾的是,无论是MET14号外显子跳跃突变或MET扩增患者,既往可及的治疗方案(化疗或免疫治疗)疗效有限,因此临床医生更期待有高效的新型MET抑制剂早日上市,应用于临床上,以解决这一大诊疗难题。

关于高选择性MET抑制剂赛沃替尼的一项单臂、多中心、开放标签临床II期研究[3]在全国32家医院开展,受到广泛关注。研究共纳入70例局部晚期或转移性MET14号外显子跳跃突变阳性,组织学类型为肺肉瘤样癌(PSC)或其他NSCLC亚型的患者。

 
研究结果显示,赛沃替尼可以给MET14号外显子跳跃突变阳性NSCLC患者带来可观的客观缓解率(ORR)和疾病控制率,并给患者带来了更长的生存时间[3]。而针对医生和患者最关心的安全性方面,研究显示,在所有接受赛沃替尼治疗的患者中,治疗相关不良事件多为1~2级,临床处理难度不高,体现了赛沃替尼良好的安全性。

基于该研究结果,中国MET14号外显子跳跃突变的NSCLC患者迎来了首款MET抑制剂赛沃替尼,解决了国内此类患者“无药可用”的诊疗困境。在2021版的《中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南》上,赛沃替尼也被列为治疗MET14号外显子跳跃突变的II推荐用药[4]
RET基因融合多见于肺腺癌中,在中国人中的发生率约1.6%[5]。此前,RET基因融合患者可选的药物较少,2021年,中国国家药品监督管理局(NMPA)批准普拉替尼用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。

 
《柳叶刀·肿瘤学》杂志发表的ARROW研究[6]结果表明,经治NSCLC患者的ORR为61%,中位无进展生存期(PFS)为17.1个月,中位总生存期(OS)未达到;在既往未接受系统治疗的患者中,ORR为70%,中位PFS为9.1个月,中位OS也未达到。

精准治疗,检测先行
目前,MET14号外显子跳跃突变检测已被纳入2021年CSCO NSCLC诊疗指南。指南指出,对于不可手术III期及Ⅳ期NSCC患者,可通过单基因检测技术或NGS在肿瘤组织中检测MET14号外显子跳跃突变,若组织标本不可及,可考虑利用循环游离DNA(cfDNA)/循环肿瘤DNA(ctDNA)进行检测[4]

 
此外,2021年CSCO NSCLC诊疗指南也推荐不可手术III期及IV期NSCLC患者对非鳞癌组织标本进行RET融合检测[4]
目前NSCLC基因新靶点的研究层出不穷,随着罕见或少见基因突变研究的不断深入,NSCLC的内科精准靶向治疗也必定会越来越精彩。未来希望有更多这样的新药、好药可以出现在我们面前,帮助肺癌罕见突变患者获得长期生存的可能。对于这一领域,有许多未知和挑战,需要人们继续不懈探索,期待这方面更多崭新的成果问世。
参考文献:

 
[1]杨广建,王燕,非小细胞肺癌少见基因突变的治疗研究进展[J].癌症进展,2019,17(12):1372-1375

 
[2]Guo R, Luo J, Chang J, et al. MET-dependent solid tumours – molecular diagnosis and targeted therapy[J]. Nat Rev Clin Oncol. 2020;17(9):569-587.

 
[3]Lu S, Fang J, Li X, et al. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study[J]. The Lancet Respiratory Medicine, 2021. doi: 10.1016/s2213-2600(21)00084-9.

 
[4]2021版《中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南》.

 
[5]罗佳伟,吴凤英,周彩存.罕见驱动基因阳性非小细胞肺癌的治疗进展盘点[J].肿瘤综合治疗电子杂志,2019,5(2):29-33.
[6]Gainor JF, Curigliano G, Kim DW, et al. Pralsetinib for RET fusion-positive non-small-cell lung cancer (ARROW): a multi-cohort, open-label, phase 1/2 study [published correction appears in Lancet Oncol. 2021 Aug;22(8):e347]. Lancet Oncol. 2021;22(7):959-969.

审批编号:CN-91825
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