VESPER研究：dd-MVAC 新辅助化疗明显改善非转移性肌层浸润膀胱癌的3年PFS

纳入标准

原发性膀胱肿瘤；经组织学证实的肌层浸润性尿路上皮癌（可接受合并典型尿路上皮癌）；接受NAC治疗患者的肿瘤分期为cT2、cT3或cT4a N0 M0期；接受辅助化疗患者的肿瘤分期为pT3或pT4或pTN+或无论pT的M0；既往未接受过化疗；肌酐清除率≥50mL/min（Cockcroft‑Gault公式）。

排除标准

纯腺癌、纯鳞癌、混合或单纯小细胞神经内分泌癌；心室射血分数＜50%；过去5年有癌症病史；孕妇或目前正在哺乳；患者年龄＞80岁。

化疗方案

dd‑MVAC组：第1天甲氨蝶呤30mg/m2 1次；第2天长春碱3mg/m2，多柔比星30mg/m2 1次，顺铂70mg/m2 1次；第3天到第9天使用相应的粒细胞集落刺激因子，每2周1次，共6个疗程；GC组：第1天和第8天吉西他滨1250mg/m2 1次，第1天顺铂70mg/m2 1次，每3周1次，共4个疗程。在临床实践中，很少应用NAC，因此本研究纳入了辅助治疗。

研究终点

主要研究终点是3年无进展生存期（PFS），定义为3年内检测到膀胱肿瘤进展或患者死亡的时间。次要研究终点为化疗毒性和反应率（RR）。研究还分析了NAC的安全性，包括膀胱切除患者术后并发症及进展时间（TTP）。OS被定义为患者最后一次随访至死亡的时间。

研究自2013年2月至2018年3月共纳入28个研究中心的500例患者，最终排除7例患者（流程见图1）。不同化疗方案组患者基线情况见表1。

图1 试验方案流程图

表1 不同化疗方案组患者基线情况

病理缓解

dd-MVAC组84例（42%）患者获得病理学完全缓解（pCR；ypT0N0），GC组71例（36%）获得病理学完全缓解（P=0.2）。但是dd-MVAC组有更好的局部控制率（P=0.021）。

PFS

Dd-MVAC组的3年PFS更高（3年PFS率：64% vs 56%，HR=0.77[95%Cl，0.57-1.02]，P=0.066）（见图2）。对3年PFS进行多因素分析（COX比例风险回归）来计算调整后的HR。

结果显示，治疗组的HR因化疗方案的不同而有显著差异，说明辅助化疗和NAC不应联合使用（表2）。为了更好显示NAC结果，将其数据单独列出（图2B），在接受NAC的患者中，3年PFS明显改善（3年PFS率：66% vs 56%，HR=0.70[95%Cl，0.51-0.96]，P=0.025）。

图2 两种化疗方案组3年PFS的Kaplan-Meier曲线

表2 3年PFS的COX比例风险回归模型

安全性

dd-MVAC组≥3级血液学不良事件有129例（52%）,GC组有134例（55%，P＜0.001）。dd-MVAC组有14%的患者出现衰弱的症状，而CG组中仅有4.1%（P＜0.001）。在dd-MVAC组中观察到恶心及呕吐等3级及以上的胃肠道反应。

GC组手术相关的早期并发症（第一个月期间）有16例，dd-MVAC组有12例。相比之下，GC组晚期并发症（1-3月）有4例，而dd-MVAC组有5例（见表3）。GC组（20例）术后并发症严重的患者要多于dd-MVAC组（14例）。

表3 手术相关的严重并发症

其他次要研究终点

结果显示，dd-MVAC组有明显更长的TPP (3年PFS率: 69% vs 58%, HR=0.68 [95% CI, 0.50-0.93], P=0.014; 见图3)。在NAC治疗组中，TPP差异更为明显 (3年PFS率: 71% vs 59%, HR=0.62 [95% CI, 0.44-0.85], P=0.005)。

图3 3年TPP的Kaplan-Meier曲线

随访5年后会对OS数据进行更详细的分析。目前监测到的数据（中位随访时间40个月）显示dd-MVAC组效果更好（HR=0.74 [95% CI, 0.47-0.92], 见图4）。

图4 OS数据的估计值