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VESPER研究:dd-MVAC 新辅助化疗明显改善非转移性肌层浸润膀胱癌的3年PFS

导读

膀胱癌是仅次于前列腺癌的第二大泌尿系统癌症,全球每年约270万人诊断为膀胱癌。根治性膀胱切除术是非转移性肌层浸润性膀胱癌(MIBC)患者的标准治疗方案。目前推荐新辅助化疗(NAC)用于MIBC,可使总生存期(OS)有5%的绝对获益。

 
然而,最佳的治疗方案还有待讨论。此前已有研究显示,剂量密集的甲氨蝶呤、长春碱、多柔比星和顺铂 (dd-MVAC) 用于MIBC新辅助化疗时,局部控制结果较好。研究者设计了一项随机Ⅲ期对照研究,旨在观察dd-MVAC对比吉西他滨+顺铂(GC)在根治性膀胱切除术前或术后需要行化疗的患者中的疗效差异。研究结果发表在Journal of Clinical Oncology上。

研究方法:

纳入标准
原发性膀胱肿瘤;经组织学证实的肌层浸润性尿路上皮癌(可接受合并典型尿路上皮癌);接受NAC治疗患者的肿瘤分期为cT2、cT3或cT4a N0 M0期;接受辅助化疗患者的肿瘤分期为pT3或pT4或pTN+或无论pT的M0;既往未接受过化疗;肌酐清除率≥50mL/min(Cockcroft‑Gault公式)。
排除标准
纯腺癌、纯鳞癌、混合或单纯小细胞神经内分泌癌;心室射血分数<50%;过去5年有癌症病史;孕妇或目前正在哺乳;患者年龄>80岁。
化疗方案
dd‑MVAC组:第1天甲氨蝶呤30mg/m2 1次;第2天长春碱3mg/m2,多柔比星30mg/m2 1次,顺铂70mg/m2 1次;第3天到第9天使用相应的粒细胞集落刺激因子,每2周1次,共6个疗程;GC组:第1天和第8天吉西他滨1250mg/m2 1次,第1天顺铂70mg/m2 1次,每3周1次,共4个疗程。在临床实践中,很少应用NAC,因此本研究纳入了辅助治疗。
研究终点
主要研究终点是3年无进展生存期(PFS),定义为3年内检测到膀胱肿瘤进展或患者死亡的时间。次要研究终点为化疗毒性和反应率(RR)。研究还分析了NAC的安全性,包括膀胱切除患者术后并发症及进展时间(TTP)。OS被定义为患者最后一次随访至死亡的时间。
研究结果:

研究自2013年2月至2018年3月共纳入28个研究中心的500例患者,最终排除7例患者(流程见图1)。不同化疗方案组患者基线情况见表1。

图1 试验方案流程图

表1 不同化疗方案组患者基线情况

病理缓解
dd-MVAC组84例(42%)患者获得病理学完全缓解(pCR;ypT0N0),GC组71例(36%)获得病理学完全缓解(P=0.2)。但是dd-MVAC组有更好的局部控制率(P=0.021)。

PFS
Dd-MVAC组的3年PFS更高(3年PFS率:64% vs 56%,HR=0.77[95%Cl,0.57-1.02],P=0.066)(见图2)。对3年PFS进行多因素分析(COX比例风险回归)来计算调整后的HR。

结果显示,治疗组的HR因化疗方案的不同而有显著差异,说明辅助化疗和NAC不应联合使用(表2)。为了更好显示NAC结果,将其数据单独列出(图2B),在接受NAC的患者中,3年PFS明显改善(3年PFS率:66% vs 56%,HR=0.70[95%Cl,0.51-0.96],P=0.025)。

图2 两种化疗方案组3年PFS的Kaplan-Meier曲线
表2 3年PFS的COX比例风险回归模型

安全性
dd-MVAC组≥3级血液学不良事件有129例(52%),GC组有134例(55%,P<0.001)。dd-MVAC组有14%的患者出现衰弱的症状,而CG组中仅有4.1%(P<0.001)。在dd-MVAC组中观察到恶心及呕吐等3级及以上的胃肠道反应。

GC组手术相关的早期并发症(第一个月期间)有16例,dd-MVAC组有12例。相比之下,GC组晚期并发症(1-3月)有4例,而dd-MVAC组有5例(见表3)。GC组(20例)术后并发症严重的患者要多于dd-MVAC组(14例)。

表3 手术相关的严重并发症

其他次要研究终点
结果显示,dd-MVAC组有明显更长的TPP (3年PFS率: 69% vs 58%, HR=0.68 [95% CI, 0.50-0.93], P=0.014; 见图3)。在NAC治疗组中,TPP差异更为明显 (3年PFS率: 71% vs 59%, HR=0.62 [95% CI, 0.44-0.85], P=0.005)。

图3 3年TPP的Kaplan-Meier曲线
随访5年后会对OS数据进行更详细的分析。目前监测到的数据(中位随访时间40个月)显示dd-MVAC组效果更好(HR=0.74 [95% CI, 0.47-0.92], 见图4)。

图4 OS数据的估计值
总结
VESPER试验是MIBC化疗历史上的一个里程碑式研究。dd‑MVAC组的三年PFS有所改善,但该研究未达到主要终点。在接受NAC的人群中,3年PFS明显更优,表明dd‑MVAC方案更优,应作为合适的MIBC患者的治疗选择。OS的最终数据有望证实这些结果,并指导设计未来化疗联合免疫治疗的试验方案。

参考文献:
Christian Pfister et,al. Dose-Dense Methotrexate, Vinblastine, Doxorubicin, and Cisplatin or Gemcitabine and Cisplatin as Perioperative Chemotherapy for Patients With Nonmetastatic Muscle-Invasive Bladder Cancer: Results of the GETUG-AFU V05 VESPER Trial. Journal of Clinical Oncology. 2022 Mar 7;JCO2102051. doi: 10.1200/JCO.21.02051

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