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赵长林教授:生物钟紊乱、肠道菌群失调会增加结直肠癌发生风险吗?

中国结直肠癌(CRC)正以每年7.4%的速度快速攀升,已经上升至恶性肿瘤发病率第二位,其中年轻人发病率增加,已成为全球CRC年新发病例最多的国家,发病率和死亡率呈现“双高”的严峻态势。CRC高危人群约有1.2亿人。

越来越多的证据表明,高达90%的CRC风险是由饮食和环境等因素所致,超过50%的CRC可以通过健康饮食和健康的生活方式及改变环境等因素来预防或降低发生风险

目前已知,不健康饮食(如低纤维、红肉和加工肉类和低钙、过度饮酒等)、大量吸烟可增加CRC风险;不健康的生活方式和不良生活习惯:长期熬夜,经常作息无规律,不良排便习惯及久坐不动与癌症发生风险有关。那么,生物钟紊乱、肠道菌群失调会增加结直肠癌发生风险吗?

专家简介

赵长林教授

  • 国家三级教授

  • 大连大学附属新华医院主任医师

  • 大连结肠与直肠癌诊疗基地负责人

  • 大连市社区卫生服务研究会副会长

  • 大连社区肿瘤防治专委会主任委员

  • 中国抗癌协会辽宁省胃癌专业委员会常务委员

  • 中国医学教育协会腹部肿瘤专委会辽宁基地常务委员

  • 中华普通外科学文献(电子版)第三届编辑委员会编委

  • 中华结直肠疾病电子杂志第二届编辑委员会特邀审稿专家

一、长期熬夜与CRC发生风险

有关长期熬夜和作息无规律与癌症发生风险密切相关的研究证据充分,结论已得到公认。那么为什么长期熬夜会增加CRC发生风险呢?

早在2007年,国际癌症研究机构(IARC)已经把熬夜定义为2A级致癌因素,就是说“可增加患癌风险”。

 
已经有几十项动物实验证明,扰乱或破坏动物的昼夜节律,会加速动物癌症的发生,“在动物身上扰乱或破坏昼夜节律会致癌”的结论几乎毫无争议。大量人类社会流行病学研究结果证明:对于人类来说,长期熬夜、不规律作息是致癌因素;频繁改变生活和睡眠节奏,导致昼夜节律紊乱有害于健康。

人类和大多数生物体内都存在由光支配的生物钟。中央生物钟位于大脑的交叉上神经核,接收从视网膜传递的有关光亮水平的信息,再利用激素和其它信号分子将信息传递给体内各个细胞。细胞需要光的信号,它好比生物钟的重置按钮,如果失去这个信号,你就会失去体内每一个细胞的正常昼夜节律。生物钟通过控制细胞代谢和分裂的活动,以调节人体和其它生物体机能关键环节的运行。
关于生物钟与癌症的相关性。大量研究发现,如果长期熬夜,经常不规律作息,可引发生物钟紊乱,会带来多种慢性病,包括癌症、肥胖、糖尿病、高血压等。曾有8项有关“生物钟与患癌概率”的大规模研究,其中6项都发现不规律作息会增加患癌风险。

 
研究结果证明人体内存在控制生物钟的重要基因,同时还证明了控制生物钟的重要基因在调节细胞生长和癌变过程中起关键作用。与正常细胞相比,通常癌细胞的生物钟是紊乱的。

麻省理工学院生物学团队通过对老鼠进行研究发现,Bmal1基因和Per2基因负责启动生物钟活动,控制细胞昼夜节律。在正常情况下,由这些基因编码生成蛋白质的多少随一天内光线的变化上下波动。当正常的光暗周期被破坏时,这些蛋白质上下波动的变化也随之消失

 
如果长期熬夜扰乱体内所有细胞生物钟基因的正常状态,那么在正常情况下就无法接收光信号,最终导致生物钟紊乱或破坏。

既往研究显示,c-myc基因与肿瘤发生和发展相关。c-myc基因是myc基因家族的重要成员之一,它既是一种由多种物质调节的可调节基因,也是一种可促进细胞分裂、促使细胞无限增殖的基因,并抑制细胞凋亡。c-myc基因主要通过扩增和染色体易位重排的方式激活,使c-myc表达增强,促进细胞恶变,最后导致肿瘤的发生。

 
目前认为,结肠癌、胃癌、乳腺癌、宫颈癌等肿瘤都有c-myc基因的扩增或过度表达。Bmal1基因和Per2基因参与c-myc蛋白的调控,当Bmal1和Per2基因被破坏,促进癌细胞无限增殖的c-myc蛋白生成和累积增多,就会刺激癌细胞进行更多的代谢和增殖,进而使癌细胞进入失控的生长模式。
 
因此,不论是破坏两个基因,还是破坏正常的光暗周期,只要失去Bmal1和Per2这两个基因对c-myc蛋白的控制作用,就失去对肿瘤的抑制作用,肿瘤就会变得更有侵袭性。
 
不仅如此,还有研究发现生物钟紊乱不仅增加患癌概率,还会让癌症更恶性,耐药性更强,患者寿命更短。麻省理工科赫癌症综合研究所主任Tyler Jacks教授,在《细胞代谢》发表的研究论文为生物钟功能缺陷与癌症之间的重要关联提供了证据。他在文中指出:“如果你破坏生物钟,经两种途径都有可能发生癌症。”

2017年10月,美国遗传学科学家 杰弗里·霍尔、迈克尔·罗斯巴什、迈克尔·扬的关于“控制昼夜节律的分子机制”的研究荣获2017年度诺贝尔生理奖或医学奖。三位科学家凭借该研究成果获诺贝尔奖金900万瑞典克朗。



三位科学家在研究中发现了节律基因,又称周期基因与自我调节的昼夜节律的机制。即当Per基因有活性时可合成Per信使RNA进入细胞质合成Per蛋白,然后Per蛋白进入细胞核,并逐渐积累,抑制Per基因的活性,使其生成Per蛋白减少。

 
这样就产生了一个抑制性的反馈机制,形成了昼夜节律;在研究Per蛋白如何进入细胞核时发现了第二个周期基因,它编码正常昼夜节律所需的TIM蛋白。
 
当TIM蛋白与Per蛋白结合,形成两种蛋白质复合体时才能进入细胞核,进而调控周期基因的活性;发现了另一个节律基因,该基因编码DBT蛋白,可延缓Per蛋白的积累,进一步对生物钟进行调控,让Per蛋白增加和减少的周期固定在24小时左右。
 
该研究成果解释了动植物和人类是如何让生物节律适应昼夜变换,简而言之,就是生物钟。生物钟与人类健康息息相关,它调节人体重要功能,例如:行为、睡眠、激素水平、体温等。人什么时候清醒、什么时候睡眠、人体内激素水平什么时候上升,什么时候下降,昼夜的体温变化等统统都由生物钟管理。

三位科学家通过系列精密的实验得出几个结论:

 
(1)长期熬夜会打破人体内精妙的生物钟,疾病悄然而来;
(2)长期熬夜将造成大脑开始吞噬自己,长期熬夜短命;
(3)长期熬夜致使生物钟功能紊乱,当调节昼夜节律的关键基因失效后,会促使癌症发生;
(4)自觉爱护自身的生物钟可预防癌症。这个“控制生物钟运行的分子机制”研究成果最贴切的解释就是:不要长期熬夜!简短6个字,字字重千金。

既然生物钟与人类健康息息相关,长期熬夜致使调节昼夜节律的关键基因失效后,可导致生物钟紊乱促发癌症,那么结直肠也毫不例外地深受其害。除生物钟紊乱使c-myc表达增强,可促进结直肠细胞恶变,发生CRC之外,生物钟紊乱还可引起结直肠功能紊乱。

 
在正常情况下,结直肠主要功能是吸收水分和电解质,形成、贮存和排泄粪便。如果发生结直肠功能紊乱,吸收水分和电解质的功能减弱,就会发生腹泻,或肠蠕动功能减退,食物在肠内堆积过量过久,粪便不能及能时排出体外,在结直肠内停留时间过久,粪便中的水分会被吸收,粪便会变干硬,进而引起习惯性便秘或排便困难。
 
因此,结直肠功能紊乱常表现为腹泻、便秘或腹泻与便秘交替出现。

炎症是公认的与CRC发生相关的内环境因素。结直肠功能紊乱使结直肠微环境稳态发生异常,进而可发生肠道上皮细胞损伤,肠道屏障破坏使得被分隔的微生物侵入肠壁组织产生炎症反应,或因长期刺激结直肠黏膜而促发结直肠息肉、腺瘤,经历5~10年的时间,从进展期腺瘤到癌前病变再发展到CRC。

 
已有研究显示,肠道屏障缺陷导致的肠道细菌转移和产生多种与癌症相关的促炎因子可增加CRC发生风险。可以说,长期熬夜可引起生物钟紊乱,而生物钟紊乱又可引发结直肠功能紊乱,进而引起一系列生理病理改变,增加了CRC发生风险。

虽然熬夜有损于健康,但偶尔熬夜,或短期的昼夜节律改变,如工作需要值夜班、去国外出差、旅游,出国留学等都可以通过生物钟的自我调节,使人体适应昼夜变换的时间差,一般对人体健康并无大碍。

 
只有在长期熬夜,经常作息无规律,不良排便习惯的情况下,才会增加CRC发生风险。如果长期熬夜,再大量吸烟或过度饮酒就会递增CRC发生风险。

二、肠道菌群失调与CRC发生风险

有关肠道菌群失调与CRC发生风险相关性是国内外学者研究的热点问题,虽有多种可能机制,但都由于直接证据不充分尚未得到全球范围内学术界的公认。那么究竟哪些因素可引发人体肠道菌群失调?肠道菌群失调与CRC发生风险相关吗?


肠道菌群是寄居在人体肠道内的庞大、复杂的微生物群落,包括细菌、真菌及古生菌等,习惯上称为肠道菌群。肠道与多样化的肠道菌群生态系统共同进化,在一定程度上通过在宿主中形成强大的免疫系统,以促进宿主和肠道菌群互助共存。肠道为肠道菌群提供了赖以生存的内环境,而维持内环境平衡的关键是肠道上皮细胞,它们在宿主-肠道菌群交界面上形成单层物理屏障,称为肠道屏障。

肠道菌群正常生理功能:①影响肠道正常结构和形态变化;②维持肠道屏障完整性和正常功能;③调节宿主肠道粘膜免疫反应;④参与调控细胞周期和基因状态;⑤编码各种代谢酶,影响宿主代谢等。

肠道菌群受人体内外环境的影响。肠道菌群与宿主在相互适应的过程中,肠道菌群、宿主和肠道微环境之间达到一种动态平衡。当外界环境因素发生变化时,肠道菌群也随之发生改变,主要的外界影响因素为饮食、生活方式、运动、抗生素。不健康饮食和不健康生活方式,不运动、滥用抗生素可致肠道菌群失调。

肠道菌群失调主要表现为肠道微生物总体结构、种类的变化,有益菌减少和致病菌增加。肠道菌群失调常可导致人体全身/局部免疫功能受损,使得基因异常突变的癌细胞以免疫逃逸方式不能被宿主肠道免疫系统及时识别和清除。

目前,越来越多的相关研究证据表明肠道菌群失调与CRC发生风险相关,当体内外环境发生变化时,可发生肠道菌群失调,益生菌减少,致病菌大量繁殖,并通过各种可能机制参与CRC发生发展

英国牛津大学的Fiona Powrie研究团队,在自然(Nature)杂志上发表了题为“宿主-肠道菌群相互作用与CRC发生风险/Host–microbiota maladaptation in colorectal cancer)”的综述,系统回顾和梳理了截至目前已报道的CRC中宿主-肠道菌群的相互作用,重点分析肠道菌群、肠道屏障破坏,基因毒性和炎症反应与CRC发生的可能机制。

但截止到目前,有关肠道菌群失调导致CRC的直接原因和潜在机制尚不清楚。因此,在研究生物钟与癌症的相关性、饮食与CRC发生风险相关的同时,需要阐明生物钟和饮食与肠道菌群之间的相互作用,还需要进一步深入研究生物钟紊乱与肠道菌群失调的相互作用、生物钟紊乱和肠道菌群失调与CRC发生风险之间的关系。

生物钟

生物钟维持肠道菌群正常生理功能的潜在作用在生物学上存在合理性,但目前尚缺乏生物钟与肠道菌群之间相互作用的人类数据。但在日常生活活动中,能够自觉爱护自身的生物钟,不长期熬夜,作息规律的健康人群都能保持肠道菌群正常生理功能。

饮食

肠道菌群在很大程度上受到饮食摄入的影响,不同的饮食结构塑造出具有显著差异的肠道菌群落结构,如高纤维饮食可增加肠道中乳酸杆菌及双歧杆菌的含量,而高脂饮食则有利于耐胆汁的微生物生长。尽管饮食,如红肉和加工肉类可以直接致癌,但饮食同样也可以通过改变特定物种的丰度和代谢物来影响肠道菌群。

 
无纤维饮食和长期患慢性病,如2型糖尿病等许多临床应激源会改变肠道菌群的组成,导致肠道菌群的多样性急剧下降,使致病细菌种增多。因此,高纤维饮食能在维持肠道菌群正常生理功能,降低CRC发生风险中发挥作用。

运动

运动可调节肠道菌群。有研究发现,合理运动受试者相对于久坐不动受试者,肠道菌群多样性和有益菌的丰度显著增加,对降低CRC发生风险有益。美国癌症协会建议进行中等强度的运动,即每周5天以上,每次至少30分钟,可降低50%的CRC发生风险。

抗生素

抗生素能干扰人肠道菌群正常生理功能,引起肠道菌群失调。2019年9月,美国斯坦福大学的Bali Pulendran团队在细胞(Cell)杂志上,在线发表题为“抗生素引起的肠道菌群紊乱会影响人体对疫苗的免疫反应/Antibiotics-Driven GutMicrobiome Perturbation Alters Immunity to Vaccines in Humans”的研究论文。

 
将年龄18~45岁的22名身体健康的志愿者分为抗生素组和安慰剂组,接种流感疫苗后发现抗生素所引起的肠道菌群紊乱,导致机体发生炎症反应,进而影响人体对疫苗的免疫反应。作者采用高效液相色谱方法验证了这一结论,与安慰剂组相比,抗生素组的一级胆酸/二级胆酸比例明显高于安慰剂组,这也与肠道菌群失调的作用相吻合。
 
已知二级胆酸是公认的致癌物,常年作用于结肠上皮细胞可使其有丝分裂增强,增加CRC发生风险。因此,要避免滥用抗生素,合理使用抗生素。

无论是内环境因素,还是外环境因素引发的肠道菌群失调,通常都涉及体内稳态免疫和肠道菌群衍生信号的破坏,刺激肠道上皮细胞产生过度修复的反应,通过调节DNA损伤、炎症水平、凋亡水平及致癌物活性等途径,导致肠道干细胞内发生一系列,诸如APC,KRAS或PIK3CA基因突变,最终发生CRC。

 
已有研究无可争议的证明,在CRC组织中检测出较高含量的核梭菌、大肠埃希氏菌、脆弱拟杆菌、粪肠球菌、解脲链球菌和消化链球菌等致病菌种,而具有对肠道保护作用的益生菌属包括罗氏菌、梭菌、费卡杆菌和双歧杆菌在内的菌种数量却明显减少。与健康对照个体相比,CRC患者确实存在肠道菌群失调的病理改变。
研究显示,CRC高危人群的肠道菌群与低危人群的肠道菌群组成不同。CRC高危人群也存在肠道菌群失调,部分“致癌菌”可通过产生毒力因子发挥致癌作用。

 
“致癌菌”群产生的毒力因子主要包括两类:
 
①具有基因毒性的基因毒素,可直接造成DNA损伤和染色体不稳定性,或降低DNA的修复能力使突变累积最终导致细胞生长失调、进展为CRC;
 
②具有侵袭性的其他毒力因子,在破坏肠道屏障的同时,还可通过调节突变基因的表达,诱导肠上皮细胞增殖和恶性转化,参与CRC发生发展。

图2 肠道菌群失调与CRC发生风险示意图

炎症因子通过直接作用于肠道上皮引起反复损伤和再生进一步放大炎症,可促进肠道具有基因毒性的致病菌种生长,由于肠道屏障完整性降低,致病菌大量涌入,使具有免疫活性的CD8+T细胞在清除致病菌的免疫反应中耗竭,导致肠道免疫功能受损,增加了CRC发生风险。

综上所述,生物钟和饮食与CRC发生风险密切相关。不健康生活方式和生物钟紊乱与不健康饮食和肠道菌群失调之间可能存在相互作用的关系;生物钟紊乱和肠道菌群失调两者可能相互影响,生物钟紊乱可能会加剧肠道菌群失调,

在两者共同影响肠道上皮和肠道屏障发挥正常生理功能的同时,促发肠道炎症反应和损害肠道免疫功能,还通过调节突变基因的表达,诱导肠上皮细胞增殖和恶性转化,增加CRC发生风险。总之,有关生物钟紊乱和肠道菌群失调导致CRC的直接原因和潜在机制需要进一步深入研究和探索。

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