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Blood:CD19特异性CAR-T疗法治疗B-ALL伴CNSL安全有效;国产KRAS抑制剂获批临床|肿瘤情报

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要点提示

1. Blood:CD19特异性CAR-T疗法治疗B-ALL伴CNSL安全有效
2. CLIN CANCER RES:西妥昔单抗联合纳武利尤单抗治疗R/M HNSCC疗效值得进一步探索
3.新药:KRAS抑制剂获批临床
4.新药:靶向B7H4和4-1BB!新型双抗临床申请获得受理
5.前沿:治疗胰腺癌ORR达50%!溶瘤病毒静脉给药Ⅰ期临床公布

01

Blood:CD19特异性CAR-T疗法治疗B-ALL伴CNSL安全有效

由于担心效果不佳以及治疗相关的神经毒性,目前很少有研究描述嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法治疗B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)的中枢神经系统白血病(CNSL)。

 
近日,Blood发表一项关于基于CD19特异性CAR-T细胞疗法治疗B-ALL伴CNSL的疗效和安全性的研究结果。研究表明,CD19 CAR-T细胞疗法的神经毒性在有CNSL的复发/难治性B-ALL(R/R B-ALL)中是可接受的,且CD19 特异性CAR-T细胞可以在骨髓(BM)和CNS疾病中诱导相似的高缓解率。

本研究纳入了48名患CNSL的R/R B-ALL患者,以评估CD19 CAR-T细胞疗法的疗效和安全性。输注导致BM的总体缓解率为87.5%(95% CI:75.3%-94.1%),CNSL的缓解率为85.4%(95% CI:72.8%-92.8%)。

 
中位随访时间为11.5个月(范围:1.3-33.3),中位无事件生存期(EFS)为8.7个月(95% CI:3.7-18.8),中位总生存期(OS)为16.0个月(95% CI:13.5-20.1)。12个月时,BM和CNS疾病的累积复发率(CIR)分别为31.1%和11.3%(p=0.040)。

9名患者(18.8%)出现≥3级细胞因子释放综合征,治疗总体耐受良好。3-4级神经毒性事件(NE)发生在11例(22.9%)患者中,与输注前CNS疾病负担较高相关,且在强化管理下得到有效控制。

 
研究结果表明,以CD19特异性CAR-T细胞为基础的治疗可以在BM和CNS中诱导相似的高缓解率。CNSL的缓解持续时间长于BM患者。CD19 CAR-T细胞疗法可能为那些先前排除的具有可控神经毒性的CNSL患者提供一个潜在的治疗选择。

02

CLIN CANCER RES:西妥昔单抗联合纳武利尤单抗治疗R/M HNSCC疗效值得进一步探索

近日,一项旨在确定使用西妥昔单抗联合纳武利尤单抗治疗复发和/或转移性(R/M)头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)患者OS的II期多机构临床试验结果发表于Clinical Cancer Research。研究表明,西妥昔单抗联合纳武利尤单抗对经治和初治R/M HNSCC均有效,值得进一步评估。

该研究共纳入95例R/M HNSCC患者,先在第-14天接受西妥昔单抗500 mg/m2静脉注射作为导入治疗,然后在每个28天周期的第1天和第15天,接受西妥昔单抗500 mg/m2静脉注射+纳武利尤单抗240 mg静脉注射。在存档肿瘤中检测p16和程序性细胞死亡配体1(PD-L1)的表达,并在血浆中对肿瘤组织修饰的人乳头瘤病毒(TTMV)DNA 进行了定量。
研究结果显示,95例中的88例患者OS可评估,中位随访时间为15.9个月。45名既往接受R/M型HNSCC治疗的患者(队列A)的中位OS为11.4个月,1年OS率为50% (90% CI:0.43-0.57)。43名既往未接受过治疗的患者(队列B)的中位OS为20.2个月,1年OS率为66% (90% CI:0.59-0.71)。

 
在联合队列中,p16阴性免疫染色与更高的缓解率(RR, p=0.02)相关,但不影响生存率,而更高的PD-L1联合阳性评分与更高的RR (p=0.03)以及更长的OS (log-rank p=0.04)相关。在p16阳性患者中,为中间值(log-rank p=0.05)。

03

新药:KRAS抑制剂获批临床

3 月 28 日,中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)官网显示,君实生物的KRAS抑制剂JS116首次在国内申请临床。JS116为具有全新结构的KRASG12C小分子不可逆共价抑制剂,用于治疗 KRASG12C 突变的非小细胞性肺癌(NSCLC)患者。
CDE官网截图

KRAS基因突变有不同的亚型,其中KRASG12C占所有KRAS突变的44%,在NSCLC中最为常见。临床前研究表明,JS116具有较宽的安全窗,良好的有效性和安全性,有望成为安全、高效的精准靶向治疗药物。这也是君实在国内申报的第7款化药新药。

04

新药:靶向B7H4和4-1BB!新型双抗临床申请获得受理

3月28日,CDE官网公示,和铂医药递交了HBM7008新药临床试验申请,并获得受理。HBM7008是一款靶向B7H4和4-1BB的双特异性抗体,于一个月前在澳大利亚获批临床,并进入Ⅰ期临床试验阶段。
CDE官网截图
B7H4是一种肿瘤抗原,在多种恶性实体瘤中有过度表达,包括乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌及子宫内膜癌。而4-1BB是肿瘤坏死因子受体超家族成员,表达于活化的T细胞表面,也可表达于NK细胞、NKT细胞、肥大细胞等。

 
4-1BB释放共刺激信号,激活CD8+T细胞的细胞毒性作用,帮助记忆T细胞的形成。此外,4-1BB信号可以激活NK细胞和树突状细胞,进一步维持细胞毒性T细胞的激活。这些特征使得4-1BB成为增强癌症免疫治疗领域内备受青睐的靶点。
当HBM7008仅在与B7H4结合时,特异性激活T细胞,产生抗肿瘤活性。其高度依赖以肿瘤相关抗原为介导,与T细胞活化进行交叉链接,因此在T细胞共刺激及抑制肿瘤生长方面具有较好的功效,同时提高了安全性,有望避免4-1BB可能引发的肝毒性风险。

05

前沿:治疗胰腺癌ORR达50%!溶瘤病毒静脉给药Ⅰ期临床公布

近日,Synthetic Biologics在Journal for ImmunoTherapy of Cancer上公布了其溶瘤腺病毒VCN-01静脉给药的Ⅰ期临床积极数据:在胰腺癌患者中,第Ⅱ和第Ⅲ部分的总体反应率为50%和50%,且患者群体对系统性VCN-01耐受性良好。
在这项Ⅰ期、多中心、开放标签、剂量递增研究中(NCT02045602),主要评估单剂量VCN-01给药治疗实体瘤(第Ⅰ部分),或与SoC化疗(吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇)联合治疗局部晚期或转移性、不可切除的胰腺癌(第Ⅱ和Ⅲ部分)。第Ⅱ部分中,VCN-01与第一剂化疗同一天给药(同步给药方案);第Ⅲ部分中,第一剂化疗给药后七天给药VCN-01(顺序给药方案)。主要目的是确定静脉给药VCN-01的最大耐受剂量、推荐的Ⅱ期剂量(RP2D) 和剂量限制毒性(DLT)。
研究结果显示,在胰腺癌患者中,第Ⅱ和第Ⅲ部分的总体缓解率(ORR)为50%和50%。在第8天,六次活检(原发性胰腺肿瘤和肝转移瘤)中有五次在肿瘤组织中检测到VCN-01病毒基因组。

 
血浆中病毒浓度的第二个峰值和血清透明质酸酶水平升高表明在所有患者在静脉注射VCN-01后复制。透明质酸酶血清水平的较高峰值与最大肿瘤缩小相关,并且在 VCN-01 给药后血清中发现免疫生物标志物(IFNγ、sLAG3、IL-6、IL-10)水平升高。
安全性方面,最常见的治疗相关不良事件(AE)是发热、流感样症状和肝转氨酶升高;这些AE具有剂量依赖性、且可逆。研究人员确定了第Ⅰ和Ⅲ部分的RP2D为1×1013vp/患者;第Ⅱ部分的RP2D为3.3×1012vp/患者。
VCN-01目前在多种肿瘤(包括胰腺癌、头颈部鳞状细胞癌和视网膜母细胞瘤)中进行临床试验;此外,VCN-01还获得EMA授予的胰腺癌孤儿药称号。
参考文献:

 
[1]. Qi Y, et al. Efficacy and safety of CD19-specific CAR T-cell-based therapy in B-cell acute lymphoblastic leukemia patients with CNSL. Blood. 2022 Mar 25:blood.2021013733. doi: 10.1182/blood.2021013733. Epub ahead of print. PMID: 35338773.
https://ashpublications.org/blood/article/doi/10.1182/blood.2021013733/484499/Efficacy-and-safety-of-CD19-specific-CAR-T-cell?searchresult=1

 
[2].Christine H. Chung, et al. Phase II multi-institutional clinical trial result of concurrent cetuximab and nivolumab in recurrent and/or metastatic head and neck squamous cell carcinoma.Clin Cancer Res clincanres.3849.2021.https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-21-3849
https://aacrjournals.org/clincancerres/article-abstract/doi/10.1158/1078-0432.CCR-21-3849/694028/Phase-II-multi-institutional-clinical-trial-result?redirectedFrom=fulltext

[3]. https://mp.weixin.qq.com/s/BNrCZjw66GbcR_kEUeyU1g
 
[4]. https://mp.weixin.qq.com/s/RAOE5stM-S_RwMx-h4QZIQ

 
[5]. https://mp.weixin.qq.com/s/9rWkjiULIz-Vk6Fp3dBTCw

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