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徐建明教授分享晚期胃癌一线治疗策略,恩沃利单抗联合化疗带来长期PR

*仅供医学专业人士阅读参考

免疫治疗问鼎晚期胃癌一线治疗,恩沃利单抗展现良好安全性!

胃癌的传统治疗策略包括手术、放疗和化疗。由于胃癌临床症状不典型,起病隐匿,大部分患者确诊时已处于晚期,患者5年总体生存率较低。随着医学技术的进步,免疫治疗已成为传统治疗之外的新型治疗方式。

 
免疫疗法通过作用于患者自身的免疫系统,进而达到抗肿瘤效果。随着免疫治疗的不断发展,其在胃癌中的应用不断阵线前移。因此,针对晚期胃癌患者的免疫治疗进展和临床用药体会,医学界特别邀请到了解放军总医院第一医学中心肿瘤内科徐建明教授分享自己的见解。
晚期胃癌一线免疫治疗曙光已现
针对免疫疗法在胃癌系统治疗中的作用,徐建明教授谈道:“毫无疑问,目前免疫治疗在胃癌一线治疗中的价值已经得到了充分的展现,国内外指南都已将PD-1单抗联合化疗作为胃癌一线标准治疗方案。

2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)会议中公布了KEYNOTE-811研究第一次中期分析结果。该研究纳入了692例患者,按1 :1的比例随机分至帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+FP(5-氟尿嘧啶+顺铂)/CAPOX(卡培他滨+奥沙利铂)方案组(免疫治疗组)或安慰剂+曲妥珠单抗+FP/CAPOX方案组(安慰剂组)。
此次纳入疗效分析的有264例患者,免疫治疗组患者客观缓解率(ORR)高达74.4%,疾病控制率(DCR)为96.2%,安慰剂组患者ORR为51.9%,DCR为89.3%[1]。该研究表明,对于HER2阳性的胃癌患者,免疫一线治疗也能带来可观的疗效。

 
近年来,胃癌领域掀起了免疫治疗研究热潮,除了KEYNOTE-811外,CheckMate-649研究、ORIENT-16研究均提示免疫治疗在晚期胃癌一线治疗中曙光已现。”

恩沃利单抗联合化疗为晚期胃癌患者带来长期缓解
徐建明教授牵头了一项胃癌一线免疫治疗研究,该研究是一项单臂、Ⅱ期试验,旨在探索恩沃利单抗联合化疗一线治疗晚期胃/胃食管连接处癌(G/GEJ)的可行性。

 
入组患者接受了8个周期(每2周为1周期)的恩沃利单抗+ FOLFOX(奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶)方案治疗,随后接受恩沃利单抗联合5-FU进行维持治疗,直至出现进展或不可接受的毒性。
 
结果共15例患者接受治疗并可评估疗效,最短随访时间为6个月,所有级别、3-4级的治疗中出现的不良事件(TEAE)发生率为100%和73.3%。最常见的3-4级TEAE包括中性粒细胞计数下降(46.7%),贫血(20.0%),血小板紊乱(20%)。经确认的ORR为60%(未经确认的ORR为73.3%),中位缓解时间(DOR)未达到,中位无进展生存期(PFS)为6.8个月[2]

徐建明教授分享了一例该临床研究中令他印象深刻的患者:

该患者为59岁男性,ECOG评分为1分。既往有高血压、脑梗死病史。2018年7月,该患者无明显诱因出现胃胀,无反酸、烧心,无恶心、呕吐,对症治疗未见好转。2018年9月20日,患者于沧州市人民医院行胃镜检查,结果显示胃底体腔内可见大量食物和黑色液体;
 
胃角和胃窦小弯可见巨大溃疡样肿物,表面覆着污秽物,周边不规则隆起,触之质硬易出血;幽门变形;十二指肠球部黏膜光滑;降段未见异常。2018年9月22日,患者于腹部CT显示肝右叶占位;脾脏囊性占位;左侧肾上腺占位,腺瘤可能;胃小弯侧及腹膜后多发淋巴结;右肾小囊肿;前列腺结石或钙化灶。

患者后续入解放军总医院第五医学中心就诊,入院诊断为胃癌伴肝转移、腹腔淋巴结转移、肺转移不除外。患者的肿瘤标志物检测结果为癌胚抗原(CEA):34.00μg/L、甲胎蛋白(AFP):2.53μg/L、糖类抗原19-9(CA19-9):7.20μ/mL。2018年10月27日,患者胸腹部CT显示胃窦部壁不均匀增厚伴周围淋巴结。

 
肝内异常强化灶,考虑转移。脾内低密度影;左肾上腺结节。右肾小襄肿可能性大。患者病理检查结果显示(胃窦2块)中分化腺癌伴溃疡坏死,Lauren’s分型为肠型。免疫组化结果显示:HER2阴性。患者的基因检测结果显示其存在P53突变,PMS2胚系突变,EGFR突变,且为微卫星稳定(MSS)。

2018年10月30日,患者签署知情同意书入组“恩沃利单抗联合氟尿嘧啶和奥沙利铂一线治疗局部晚期或转移性G/GEJ的Ⅱ期临床研究”。2018年11月1日至2019年4月1日,患者接受12个周期的恩沃利单抗联合FOLFOX治疗,期间出现2级恶心呕吐,2级乏力。2018年12月12日与2019年3月23日,患者分别进行两次疗效评估,结果均为部分缓解(PR)。

2019年4月21日至2019年11月8日,患者接受恩沃利单抗联合氟尿嘧啶治疗,期间出现1级乏力。2019年11月8日至2021年1月,患者改为恩沃利单抗联合卡培他滨治疗,未出现不良事件。2021年1月21日,患者影像学检查结果显示:局部胃角、胃窦小弯侧胃壁及幽门增厚并代谢活性增高。左侧肾上腺腺瘤可能。双肺多发无代谢小结节及斑点影。纵隔及双侧肺门部多个淋巴结代谢活性增高,考虑反应性增生可能性大。

因疫情原因,患者停药5个月。2021年5月19日,患者胃镜结果显示:胃窦小弯见地图样溃疡形成,中央溃疡覆污白苔,胃角及幽门受侵,范围较2020年7月增大,内镜通过顺利。

疫情过后,患者于2021年5月23日至2021年9月1日重启一线治疗,患者恩沃利单抗联合FOLFOX治疗6个周期,期间出现2级乏力、2级厌食及3级恶心。2021年9月至今,患者更换方案为恩沃利单抗联合卡培他滨维持治疗,未出现不良事件。患者的胃镜复查结果显示:胃窦小弯见地图样溃疡形成,中央溃疡覆污白苔,胃角及幽门受侵,较2021年5月好转,内镜通过顺利。

徐建明教授特别指出:“这位患者接受恩沃利单抗联合FOLFOX方案后很快就达到了PR,并且维持了较长的时间。影像学结果也显示,患者的病灶明显缩小。2021年初患者由于疫情原因无法接受治疗,后来重新启动该方案后仍然取得了非常好的疗效。该病例也展现了恩沃利单抗联合化疗可以为晚期胃癌带来长期缓解,使患者与肿瘤长期和平共处。

目前,肿瘤领域也逐渐认为,免疫治疗两年后可以尝试停药,这是由于患者的机体免疫已经得到激活,因此就算停药也可以获得较长时间的缓解。”
化疗联合免疫治疗为MSS型胃癌患者带来良好治疗前景
高度微卫星不稳定(MSI-H)是目前临床上常用的免疫检查点抑制剂的生物标志物之一,尤其是在结直肠癌、胃癌等消化道肿瘤中,MSI-H型患者的临床获益显著,应用范围也不断扩大。

 
上述病例的基因检测结果显示为MSS型,针对临床上对于MSI-H型和MSS型患者的治疗策略,徐建明教授分享道:“微卫星不稳定性(MSI)检测和胃癌免疫治疗的紧密联系,得到国内2021年中国临床肿瘤学会(CSCO)胃癌指南认可,CSCO胃癌指南指出:MSI-H是公认的胃癌免疫治疗疗效预测标志物,推荐胃癌常规检测MSI,并建议MSI-H胃癌患者进行免疫治疗[3]

免疫治疗中双免联合的治疗在国外诸多研究中已经展现出了显著的疗效优势,而在国内更多需要考虑药物的可及性,因此免疫单药治疗应用较为广泛。

对于MSS的胃癌患者来说,免疫单药治疗的效果并不理想,该类患者通常考虑进行化疗来控制肿瘤的生长。如果患者有HER2阳性,也可以联合抗HER2靶向治疗。2019年ASCO大会报道了一项PD-1单抗联合瑞戈非尼治疗胃癌和结直肠癌的试验结果,总体ORR为40%,DCR为88%,其中所有胃癌患者均为MSS,ORR为44%[4]。”
恩沃利单抗可有效降低免疫不良反应
针对恩沃利单抗的用药体验,徐建明教授谈道:“最早在我牵头的恩沃利单抗I期临床试验中,除了剂量爬坡队列以外,我们还设计了剂量拓展的队列。此外,还纳入了不同癌种的患者,因此,仅在我们中心就纳入了将近200例患者。

 
在临床试验中,我也产生了很深的感触,首先恩沃利单抗的皮下注射给药方式十分便捷,尤其是在疫情管控期间,恩沃利单抗有利于患者在周边社区医院就诊,甚至在未来经过一定的训练,或许可以达到在家自行注射给药。

其次,恩沃利单抗也展现出了良好的安全性。恩沃利单抗作为PD-L1单抗,与PD-1单抗相比,保留了巨噬细胞PD-L2的功能,因此在不良反应方面,能够更好地避免免疫相关性肺炎和肠炎的发生。

 
2021年CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南显示,与PD-L1单抗相比,接受PD-1单抗单药治疗的患者免疫相关性肺炎的发生率更高,PD-1单抗与PD-L1单抗导致所有级别的肺炎发生率分别为3.6%和1.3 %,重症肺炎发生率为1.1%和0.4 %[5]

恩沃利单抗的国内II期临床研究的安全性数据显示,103例MSI-H/dMMR实体瘤患者中,16例患者(15.5%)发生3-4级TEAE,无研究药物相关5级TEAE[6]。在该研究中,恩沃利单抗的免疫性肺炎、结直肠炎发生率为0%。同时,恩沃利单抗采用皮下注射给药,输注不良反应发生率为0%;注射部分反应发生率仅为8.7%,均为1-2级,无相关严重不良事件或导致永久停药事件发生[6]。”
参考文献:

 
[1].谢通,沈琳.2021年度胃癌治疗进展[J].肿瘤综合治疗电子杂志,2022,8(01):56-60.

 
[2].2020ASCO.Envafolimab plus chemotherapy in advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer.

 
[3].中国临床肿瘤学会(CSCO)胃癌诊疗指南(2021版).

 
[4].Fukuoka S, Hara H, Takahashi N, et al. Regorafenib plus Nivolumab in patients with advanced gastric (GC) or colorectal cancer (CRC): an open-label, dose-finding, and dose-expansion phase 1b trial (REGONIVO, EPOC1603). ASCO, 2019, abstract 2522.

 
[5].中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南(2021版).

 
[6].Li J, Deng Y, Zhang W, et al. Subcutaneous envafolimab monotherapy in patients with advanced defective mismatch repair/microsatellite instability high solid tumors[J]. Journal of Hematology & Oncology, 2021, 14(1): 95.

专家简介

徐建明 教授

解放军总医院第一医学中心肿瘤内科主任,教授,博士生导师

中国生物医学工程协会 肿瘤分子靶向药物治疗专业委员会副主任委员

中国研究型医院 肿瘤学专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会胃肠胰腺神经内分泌肿瘤专业委员会主任委员

*此文仅用于向医学人士提供科学信息,不代表本平台观点

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