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杨衿记教授:MET靶点诊疗全面攻略,真实病例集提供临床诊疗新思路

*仅供医学专业人士阅读参考

赛沃替尼书写MET异常患者诊疗新篇章!

2021年6月,高选择性MET-TKI赛沃替尼在中国上市,这意味着中国的MET靶向治疗从此迈入了崭新的阶段。国内的肿瘤患者也迎来了新的机会和曙光。医学界传媒特推出“MET胜例在沃——罕见突变肿瘤MET抑制剂赛沃替尼治疗优秀病例征集活动”,旨在通过向广大肿瘤临床医生征集典型病例,以临床病例展示为载体,以大咖病例点评为桥梁,提高临床医生对MET通路异常的认识,推动罕见突变肿瘤的规范化诊疗。


2022年3月,医学界肿瘤频道筛选并发布了5个优秀病例,分别由四川大学华西临床医学院高歌教授、西安交通大学第一附属医院梁璇教授、江苏省肿瘤医院高津教授、四川大学华西医院田江芳教授、中国医科大学附属第一医院王硕教授提供。对此,本平台特邀杨衿记教授针对这5个病例进行总结点评。

病例精彩内容回顾

病例1:56岁男性,肿瘤原发部位不明,诊断为左侧锁骨区、腹膜淋巴结转移性低分化腺癌伴MET扩增,在2周期白蛋白紫杉醇+卡铂(TC方案)化疗进展后,予赛沃替尼二线靶向治疗一个月后肿瘤达到部分缓解(PR),肿瘤标志物明显下降,且肝肾功能总体较好。(点击查看完整病例)

病例2:该患者诊断为肺腺癌,基因检测结果为EGFR、ALK、BRAF野生型,PD-L1高表达。其先后接受化疗、免疫联合化疗治疗、免疫维持治疗,再次疾病进展后,患者接受免疫联合化疗治疗,但因免疫治疗不良事件停用免疫治疗,单用化疗1周期后患者再次疾病进展(PD)。

患者基因检测结果显示MET扩增,故予以赛沃替尼治疗。仅仅12天后,疗效评估发现肿瘤获得PR。至最后一次随访时,该患者已接受赛沃替尼治疗6月余,疾病控制良好,且未见明显不良反应。(点击查看完整病例)

病例3:该例患者为78岁局晚期左肺腺癌患者,初诊时基因检测结果为MET14号外显子跳跃突变,该患者选择自行接受中药治疗7个月以后,疾病持续进展。随后,患者开始接受赛沃替尼靶向治疗,并在使用赛沃替尼治疗1个月后获得PR的近期疗效,且无明显不良反应,生活质量较高,后续随访过程中肿瘤进一步缩小,目前仍处于持续获益中。(点击查看完整病例)

病例4:76岁男性,诊断为右肺上叶低分化癌累及右肺上叶静脉伴纵隔、右肺门淋巴结转移(cT4N2M0 IIIB期),基因检测结果为MET14号外显子跳跃突变,患者接受赛沃替尼新辅助治疗,肿瘤获得PR,为提高后续手术疗效、延长患者生存期创造了机会。(点击查看完整病例)

病例5:该病例为45岁的原发灶不明肿瘤患者,淋巴结继发恶性肿瘤,先后使用两种化疗方案均快速进展,在检测出MET扩增后换用MET抑制剂赛沃替尼。给药后,患者的左侧腹部疼痛症状在2周内明显好转,且肿瘤快速缩小,获得PR。截至最后一次随访时,患者已用药7个月,仍维持PR,生活质量也得到了提高(点击查看完整病例)

杨衿记教授总结点评

MET通路异常形式主要有MET过表达、MET扩增及MET14号外显子跳跃突变等。在中国NSCLC中,MET14号外显子跳跃突变发生率约为1%~3%[1],多见于高龄男性晚期NSCLC患者,虽然比例较少,但由于肺癌发病人群庞大,出现该基因异常的绝对人数并不少。MET扩增也是MET通路异常激活的重要方式,最常见于EGFR-TKI耐药后,MET扩增比例可达10%~20%,NSCLC中原发MET扩增比例为1%~5%[2-4]

2021年6月,MET-TKI赛沃替尼获批上市,为MET通路异常的患者带来了更优的治疗方案,极大地改善了此类患者的生存,推动了中国肿瘤“精准诊疗”的进一步发展。

2022年3月,“MET胜例在沃——罕见突变肿瘤MET抑制剂赛沃替尼治疗优秀病例征集活动”筛选并发布了5个病例,其中包括2例原发部位不明的MET扩增患者,2例MET14号外显子跳跃突变的患者以及1例MET扩增肺腺癌患者。其中部分为经过多线治疗等较为难治的患者。

 
但这些患者均通过赛沃替尼治疗获得了快速的缓解,其中一例患者仅12天便达到了PR。此外,一例76岁高龄患者通过赛沃替尼新辅助治疗获得了手术切除的机会。未来随着肿瘤诊疗的进一步规范化,赛沃替尼有望进一步改善患者的生存。接下来对以上5个病例进行总结和分析,希望可以为临床用药带来值得借鉴的经验。

01

精准靶向诊疗还需“检测先行”

从病例2的诊疗经过中可以看出,赛沃替尼对于此前经过多线治疗的MET扩增肺腺癌患者仍然能够带来显著获益,该病例仅12天便获得了PR,并且至今仍然持续PR。但是该患者最初的基因检测并未包含MET基因检测,且其他检测的靶点均为阴性。

这也表明,临床医生精准诊疗的前提在于精准检测,且除了EGFR、ALK等驱动基因以外,还需要主动进行MET扩增的检测,尤其是在化疗、免疫等治疗效果不佳时,更应该进行动态检测,使患者获益最大化。在NSCLC的治疗过程中,多次进行组织活检、动态基因检测也具有重要的临床价值和意义。未来期待基因检测技术不断突破,更好地为肺癌患者的精准治疗保驾护航!

02

对于原发灶不明的MET扩增患者,赛沃替尼提供精准治疗新思路

虽然大部分肿瘤通过严密检查可以确定原发部位,但临床上仍有3%-5%[5]的患者无法确定肿瘤原发部位,即原发部位不明肿瘤。由于临床特征和分子特征研究相对较少,原发部位不明肿瘤目前的标准治疗依然为经验性化疗,但约80%的原发部位不明肿瘤对化疗不敏感,中位总生存时间只有6-10个月[5]。随着精准医学的发展,越来越多的证据提示,部分原发部位不明肿瘤存在驱动基因突变时可考虑靶向治疗。

上述病例1中的患者先后接受多种检查,但仍未明确明确原发部位,再加上病理类型为腺癌,因此根据2022年第一版美国国家综合癌症网络(NCCN)指南[6]推荐,给予了TC方案化疗。

 
但遗憾的是,患者在仅仅2周期TC方案化疗后就出现了PD。在检测出MET扩增后,患者接受赛沃替尼600mg qd二线治疗并取得了较好的疗效。治疗1个月后,CT检查结果显示肿瘤获得PR,并且肿瘤标志物水平明显下降。

病例5的患者也为原发灶不明肿瘤,且本身疾病恶性程度很高,预后较差,对现有的化疗不敏感。该患者先后尝试了两种化疗方案,但均快速进展。随后检测出MET扩增,患者用药3天后自身症状就得到明显缓解,并且至今仍处于PR状态。


结合这两例真实临床病例可以发现,对于原发灶不明肿瘤且存在MET扩增的患者,赛沃替尼带来了全新的治疗选择,此前这类患者的治疗手段匮乏,但是二代测序(NGS)基因检测可以提供诊断和治疗的依据,为患者带来“精准诊疗”的 机会。

03

赛沃替尼助力高龄MET14号外显子跳跃突变患者迎来长生存希望

病例4中的患者为右肺上叶低分化癌累及右肺上叶静脉伴纵隔、右肺门淋巴结转移(cT4N2M0 IIIB期),胸外科就诊后建议患者至肿瘤科行新辅助治疗。由于新辅助化疗的生存获益有限,仅能提高5年生存率5.4%[7]
 
考虑到本例患者存在MET14号外显子跳跃突变,接受化疗的效果不佳,且以往有研究提示,驱动基因阳性的患者可能从新辅助靶向治疗中获益,因此探索性地尝试了高选择性MET抑制剂赛沃替尼新辅助治疗。治疗后,患者肿块明显缩小,也顺利获得了接受手术切除的机会。

这表明,赛沃替尼用于新辅助治疗能够实现快速缩瘤,改善手术效果,未来有望阵线前移,在新辅助治疗中进一步开展研究,并验证其临床价值。

专家简介

杨衿记 教授

主任医师,博士生导师。博士后合作导师。中共广东省人民医院纪委委员、肿瘤中心党总支书记、肿瘤中心主任、肿瘤学教研室主任、肿瘤中心肺一科主任 。广东省医师协会肿瘤内科医师分会主任委员、广东省抗癌协会肺癌专业委员会主任委员;中国临床肿瘤学会(CSCO)理事。曾留学丹麦和美国,主要研修临床肿瘤学与早期临床试验。

主攻肺癌MDT与精准治疗。主持2项国家自然科学基金面上项目、1项国家科技部慢病重大项目子课题和2项省自然基金面上项目。研究方向:双驱动基因肺癌、肺癌c-Met分子信号转导通路、肺癌分子靶向治疗的原发与继发耐药、I.O.治疗的精准化。

以第一/共一/通信作者在the Lancet Respiratory Medicine、Annals of Oncology和Clinical Cancer Research等杂志上发表SCI论文29篇,最高IF2017:21.466。参与获得国家科技进步奖二等奖1次、中华医学科技奖一等奖1次、省科学技术一/二等奖各/3/2次 。

2015年度首届“羊城好医生”。2018年度“广东好医生”。2019年度“国之名医·优秀风范”。

主编《怒放的生命:100个活过5年晚期肺癌患者抗癌记》。

参考文献:

 
[1]Awad MM,et al.ASCO 2020

 
[2]Pasquini G,et al.Expert Opin Investig Drugs.2018 Apr;27(4):263-375

 
[3]Wang Y,et al.Lung Cancer.2018 Apr;118:105-110.

 
[4]Ramalingam SS,et al.ESMO 2018

 
[5]Fizazi K, Greco FA, Pavlidis N, et al. Cancers of unknown primary site: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2015;26 Suppl 5:v133-8. doi: 10.1093/annonc/mdv305.

 
[6]NCCN Guideline for Occult Primary (Cancer of Unknown Primary [CUP]) . Version 1.2022.

 
[7]Pignon J.P., Tribodet H., Scagliotti G.V., et al. Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation: A Pooled Analysis by the LACE Collaborative Group. J. Clin. Oncol. 2008;26:3552–3559. doi: 10.1200/JCO.2007.13.9030.

*此文仅用于向医学人士提供科学信息,不代表本平台观点

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