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优化疫苗布局刻不容缓,多位学者紧急呼吁

*仅供医学专业人士阅读参考

傅新元教授呼吁:再次评估国内疫苗接种布局,并尽快在内地批复已被证明具有保护力优势的mRNA疫苗。

近日,国内新冠疫情持续蔓延,居高不下的新增确诊病例和无症状感染者数,使社会面“动态清零”面临重压。昨天(3月29日),上海新增本土新冠感染者达5982例,市卫生健康委一级巡视员吴乾渝在今日疫情防控新闻发布会上表示,上海市医疗卫生系统承受了巨大压力,市、区两级已启用一批集中隔离收治场所,另有多个大型场馆在改建中。
在我国新冠疫苗全程接种率超过87%的情况下,疫情发展何以至此?这与此轮疫情的元凶——新冠病毒奥密克戎变异株强大的免疫逃逸能力有关。多项研究提示,主流疫苗均对奥密克戎变异株出现不同程度的保护力下降。
国际知名分子医学科学家、曾在清华大学创建中国最早人类基因研究所的傅新元教授呼吁,再次评估国内疫苗接种布局,并尽快在内地批复已被证明具有保护力优势的mRNA疫苗
多位国内专家和旅居海外的华裔学者认同优化“疫苗防疫布局”,希望能扩大国内民众可供选择的疫苗范围,从而提供更佳的保护效果。

同样在昨天,上海市政府正式发布《上海市全力抗疫情助企业促发展的若干政策措施》,明确提出“支持新冠病毒疫苗和治疗药物进口”

“灭活疫苗安全性高,但整体免疫原性较低”

截至2022年3月26日,我国香港第五波疫情已累计死亡6888人,约7成未接种疫苗,警示即便奥密克戎变异株毒力下降,疫情威胁依旧不可小觑,并再次强调接种疫苗的重要性。
3月24日,复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏发表微博称,两种疫苗(灭活和mRNA疫苗)均可预防严重疾病和死亡,在年龄≥60岁的成人中,两针灭活疫苗对重症新冠与死亡的保护率为74.1%,但不如BNT162b2 mRNA疫苗(88.2%)。
以上比较数据援引自香港大学的一项研究,3月22日在预印本平台medRxiv发表,结果显示灭活疫苗在防感染上与mRNA疫苗差距较大,但在完成三针接种后,防重症与病死的效力上升至相当水平。
“近一年类似研究层出不穷,虽然都指出接种疫苗能有效防止重症和死亡,但不同文章显示的保护程度却不尽相同。”香港大学生物医学学院教授、病毒学专家金冬雁认为,上述论文还未通过同行评审,应进一步完善相关数据依据。“但总体来说,无论真实差异多大,在目前所有技术路线的疫苗中,mRNA疫苗还是更胜一筹。”
“mRNA疫苗激发的中和抗体滴度一般是灭活疫苗的3-4倍。”病毒学专家常荣山告诉“医学界”。
从设计层面上,常荣山分析,目前的灭活疫苗是基于祖代野生型毒株,随着变异株抗原决定簇发生较大改变,保护效果进一步下降。“而mRNA疫苗则是利用细胞的合成功能指导合成S蛋白,不是灭活疫苗里变性的S蛋白,越是接近自然状态的蛋白抗原越能有效刺激免疫系统。”
“通俗来说,灭活疫苗是一个‘死苗’,安全性较高,但整体免疫原性低,保护力下降得也更快。”金冬雁进一步解释,这意味灭活疫苗所需的接种频率较高。

美国宾夕法尼亚大学病理学和检验医学研究副教授张洪涛针对两者的区别做出了深入浅出的阐释:灭活疫苗在制备过程中,病毒结构被破坏,这些抗原被递送到人体后,人体免疫系统不能完全识别出病毒原始的“样子”,所以识别效率就会降低。

mRNA疫苗与之不同,其关键技术在于脂质体递送系统,能把编码病毒抗原的mRNA完整输送到体内,由人体自身细胞产生对应的抗原,以此激活特异性免疫。鉴于mRNA疫苗所产生的抗体诱导的免疫反应能力非常强,它甚至不需要佐剂,而灭活疫苗和重组蛋白疫苗都需要佐剂来增强免疫反应。

mRNA疫苗在设计上的优势最终必须体现在循证证据上,“循证是检验疫苗有效性的金标准”,张洪涛对“医学界”强调。
根据去年新加坡国家传染病中心和卫生部的冠病数据管理和分析小组进行的一项125万人真实世界研究,与接受两剂mRNA疫苗的人相比,两剂灭活疫苗对德尔塔变异株感染引起的严重疾病保护程度较低,认为三剂灭活疫苗才算完全接种。
但无法回避的是,随着时间推移,效力下降是大部分疫苗的共同问题,只是程度的差异。
即便是mRNA疫苗,根据2022年2月15日顶刊《科学》的一项研究,接种两剂6个月后,89.6%的样本对奥密克戎变异株中和抗体滴度低于检测下限。
疫情下半场,免疫加强的问题被再次摆上台面。
老年群体或是扭转“战局”的关键
“奥密克戎变异株毒力下降,传播力大幅提升,预计到今年下半年,疫苗对年轻人的意义将更加有限,扭转‘战局’的关键在老年群体之中。”结合第五波疫情香港60岁以下人群仅约0.035%的病死率,常荣山大胆判断。
年龄依赖性是新冠病毒最大的特点之一,年长是高危因素。金冬雁对“医学界”表示,内地在疫情下保持极低的新冠死亡率,很大原因是严格的防疫措施保护了老年群体。
据统计,3月以来截至24日,中国内地已累计报告超56000例新冠感染者,仅有2例死亡,年龄均在65岁及以上,直接死亡原因是其他基础疾病。
而截至3月26日,香港特区有6606例60岁以上长者染疫死亡,占比约96%。“引进mRNA疫苗并提供给高危人群免疫加强,是结束疫情的最短途径之一。”德国华裔病毒学家、埃森大学医学院病毒研究所教授陆蒙吉因此建议。
目前,内地60岁以上人口接种加强针的比例约为50%,另有约20%的人未完成疫苗接种。对于进一步提升老年人的免疫保护,金冬雁同样表示应推进使用免疫原性更强的mRNA疫苗,“老年人免疫力本身较弱,这时候再用比较‘温和’的灭活疫苗效果有限。”
金冬雁援引美国耶鲁大学当红免疫学家Akiko Iwasaki的一篇重磅研究,于2022年2月24日发表在顶刊《自然·医学》上,显示完全接种CoronaVac灭活疫苗至少1个月后,101名受试者均未检测到针对奥密克戎变异株的中和抗体。而通过mRNA疫苗进行序贯接种后,80%的参与者产生了对奥密克戎变异株的中和抗体。
“就算因各种原因mRNA疫苗暂时无法引入,优化疫苗和接种方案也是必须的。”金冬雁称,以灭活疫苗为加强针恐怕不是最优选择。
上海瑞金医院去年12月发表在预印本平台medRxiv的一篇文章同样指出,在两剂灭活疫苗后追加第三针,血清对奥密克戎毒株的中和抗体滴度仅为14.66(4为检测极限)。
同月16日,世界卫生组织(WHO)发布《新冠疫苗异源加强暂行指南》,建议起初接种了灭活疫苗的人群,后续可接种病毒载体疫苗或mRNA疫苗。
“免疫加强对控制死亡率有决定性的意义。”陆蒙吉说,“汇总各类疫苗真实世界研究数据并综合考量后,还是mRNA疫苗保护率最优。”
“最好是‘两手准备’”
“我们自己(疫苗)的保护力确实远远不够。”清华药学院院长丁胜近日在接受“财新网”采访时表示,“应当激励国产灭活疫苗企业对现有疫苗进行迭代,提升效力,否则很难满足群体免疫需求。”
“长期来看,目前的疫苗都需要优化。”金冬雁称,“当下无非是如何择优而选的问题。”
目前,内地已获批上市或授权紧急使用的本土新冠疫苗涵盖5款灭活疫苗、1款腺病毒和1款重组蛋白疫苗。
3月19日,国务院联防联控机制举行新闻发布会,科研攻关组疫苗研发专班工作组组长郑忠伟透露,本土灭活疫苗已经开展了单价,以及德尔塔+奥密克戎两价,还有原型株+德尔塔+奥密克戎三价疫苗的研发工作,已经基本完成临床前研究,并且已经进行了生产验证。
金冬雁对“医学界”表示,随着海外陆续解除防疫措施,本土抗疫也进入关键时期,优化疫苗免疫方案的需求较为紧迫。
“最好是‘两手准备’。”金冬雁称。“远水解不了近渴”,他对还未经真实世界验证的新疫苗持观望态度,认为应同步加速mRNA疫苗的引入。
张洪涛表示,基于香港大学3月22日发布在预印本的数据,结合疫苗的可及性而言,接种灭活疫苗为人群奠定了“基础群体免疫”,在此基础上,无论接种何种加强针都会带来获益。

但如果有选择,还是应该接种效果更好的疫苗作为加强针,引进或加快研发mRNA疫苗无论出于缓解当前疫情,还是布局未来,都“刻不容缓”。

傅新元补充道,“自上世纪60年代,国外学者就对mRNA进行了持续研究,并在一些核心技术上取得突破。当病毒序列被公布后,mRNA疫苗在非常短时间内就被合成,显示出较传统方式制备疫苗的优势。这些专利技术不是一朝一夕就能掌握的,这或许也是制约我国自主研发mRNA疫苗的限速步骤之一。”
常荣山则对“医学界”表示,更看好重组蛋白新冠疫苗。
目前,本土重组蛋白新冠疫苗的研发如火如荼,多家本土生物制药企业均取得一定进展。其中,依生生物于今年3月1日的公布了旗下重组蛋白疫苗I期的临床数据,显示在两剂灭活疫苗接种超过6个月后,再接受1剂重组蛋白疫苗,对德尔塔和奥密克戎变异株的中和抗体滴度分别达到2444和583.5。
“灭活疫苗和mRNA疫苗主要是针对的是新冠病毒的S蛋白,而S蛋白上位点的变异是造成病毒免疫逃避重要的原因。”常荣山说。
从已有的数据分析,常荣山认为目前mRNA疫苗效果最好。“但相比之下重组蛋白疫苗性价比高,便于规模化生产和运输保存。”常荣山说,“需要-70度保存的mRNA疫苗,如何大量供应给国内偏远地区?”
陆蒙吉则认为,“新疫苗”最大的问题是还缺乏真实世界数据,大多只能预测,对决策帮助有限,“只有mRNA疫苗效果已得到广泛验证。”
“包括保存条件在内,mRNA疫苗投入使用的确存在难关。”陆蒙吉因此建议,可在有条件的地区先行使用,再逐步完善后续策略。”
傅新元认可上述观点,提议一线城市可先做试点。他也再次呼吁:
“直到有效的疫苗建立起真正的免疫屏障前,‘动态清零’依旧是必须的防疫手段,尽管社会代价高昂。

而最终要战胜疫情,我再次呼吁需要引进在国际上被证明成功的mRNA疫苗,起码是重要的方法之一,就如同我们引入新冠病毒特效药一样。”

参考文献:

1.Vaccine effectiveness of two and three doses of BNT162b2 and CoronaVac against COVID-19 in Hong Kong,https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.03.22.22272769v1.full-text

2.Pseudotyped SARS-CoV-2 Omicron variant exhibits significant escape from neutralization induced by a third booster dose of vaccination,https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.12.17.21267961v1

3.新加坡首次公布疫苗防重症数据,科兴显著低于辉瑞或莫德纳,https://www.shicheng.news/v/WWaNg

4.Neutralizing antibodies against the SARS-CoV-2 Delta and Omicron variants following heterologous CoronaVac plus BNT162b2 booster vaccination,https://www.nature.com/articles/s41591-022-01705-6

5.港大醫學院簡報2019新型冠狀病毒病第五波疫情發展模擬模型,https://sph.hku.hk/zh-HK/News-And-Events/Press-Releases/2022/TBC

6.清华药学院院长认为国产灭活疫苗需要更新,https://www.caixin.com/2022-03-22/101859465.html

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