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Nature子刊:补充肠道菌群或可提高免疫治疗疗效

*仅供医学专业人士阅读参考

肠道菌群真有那么神奇?

肾细胞癌(RCC) 是泌尿系统中常见的恶性肿瘤之一,其发病率逐年升高。自2015年纳武利尤单抗凭借CheckMate 025研究获得美国FDA批准用于晚期RCC治疗的二线用药以来,免疫治疗在晚期肾癌治疗领域接连突破。

 
近期,国际知名医学期刊nature medicine发表了一项探索双歧杆菌补充剂(CBM588)对RCC免疫治疗疗效影响的研究,医学界肿瘤频道特邀复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科张海梁教授对RCC免疫治疗以及此项研究的临床意义与影响进行解读分析。

免疫治疗在RCC治疗领域应用愈发广泛

Q

医学界:请问目前免疫治疗在肾癌治疗领域的表现如何?

张海梁教授:免疫治疗在RCC治疗中所体现的的作用越来越重要,2015年基于CheckMate 025研究结果,美国食品药品监督管理局(FDA)批准纳武利尤单抗用于晚期RCC二线治疗。往后随着CheckMate 214、KEYNOTE 426、JAVELIN Renal 101、CheckMate 9ER以及CLEAR 等研究结果的公布,多种免疫治疗药物联合方案被批准用于晚期RCC一线治疗。


而免疫治疗不仅仅适用于RCC晚期患者,同样可以用于RCC根治性手术治疗后的辅助治疗,KEYNOTE 564研究显示,帕博利珠单抗用于接受部分或整个肾脏切除手术后,具有中高/高复发风险RCC患者的辅助治疗,可使患者复发风险显著降低32%。因此,免疫治疗在RCC治疗领域逐渐占有一席之地。相信未来,免疫治疗在RCC治疗领域的应用肯定会越来越广泛。

补充益生菌或能提高免疫治疗疗效

Q

医学界:能否请您介绍一下该研究的发现?该研究的结果对我国临床实践有怎样的指导意义?

张海梁教授:该研究是一项比较纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合或不联合双歧杆菌补充剂(CBM588)治疗转移性RCC患者疗效的Ⅰ期临床研究。从其研究结果可以看出,接受CBM588治疗的患者其PFS得到显著延长(12.7个月 vs. 2.5个月,HR 0.15,95%CI 0.05-0.47,P=0.001)。同时,接受CBM588治疗的患者其缓解率也高于没有接受CBM588治疗的患者(58% vs. 20%,P=0.06),但比较遗憾的是由于研究样本量较小,两组患者缓解率差异不具有统计学意义。


从该研究结果可以看出,双歧杆菌可能会提高免疫治疗,尤其是双免治疗方案的总体疗效。未来,为接受免疫治疗的患者补充益生菌,可能会是临床免疫治疗的辅助治疗手段。但这还需要进行更大规模、证据级别更高的研究加以证实。同时,一些免疫治疗失败的患者能否通过补充益生菌,从而使患者获益亦有待相关研究加以证明。

开创先河的临床研究

Q

医学界:请问该研究有哪些新颖之处?

张海梁教授:该研究最独特的地方有两点,第一,现在关于肠道微生物能够改善免疫治疗疗效的研究、证据越来越多,且部分研究指出,不仅在RCC,在肺癌、消化道癌症以及恶性黑色素瘤免疫治疗中,肠道菌群均可以对患者疗效产生一定影响。而此项研究是第一项探讨双歧杆菌对RCC免疫治疗疗效影响的随机对照临床研究,具有开创性的意义,也是其虽为Ⅰ期临床研究,却能够发表在nature medicine的主要原因之一。


第二,该研究除探索双歧杆菌对RCC患者免疫治疗疗效的影响外,还进行了比较全面的相关伴随研究,包括患者外周血中相关细胞因子或生物标志物的水平,以及双歧杆菌丰度检测,这些均可为研究结果提供侧面证据支持。

肠道菌群如何使患者获益、如何使患者最大化获益仍需进一步研究

Q

医学界:请问该研究有哪些可优化之处?又引出了哪些需要进一步探索的问题?

张海梁教授:该研究能够发表在nature medicine,已经说明其研究价值。若吹毛求疵地提一些待改进或升级的地方主要有以下几点:

1.扩大研究样本量。该研究为一项Ⅰ期研究,进纳入了30例患者,其中可评价疗效的患者29例,因此研究样本量有待进一步扩充。未来若进行相关Ⅱb或Ⅲ期临床研究并得出阳性结果,相比将会改写相关指南、改变免疫治疗临床实践。

2.给药剂量、时间。该研究比较遗憾的地方在于,没有对CBM588的给药剂量进行鉴定,CBM588的最佳给药剂量目前无从得知,同时由于CBM588为双歧杆菌补充剂,临床难以获取其药代动力学数据,因此对于其最佳给药时间亦需进一步探索。

3.再挑战治疗。此研究初步证明了CBM588可以进一步改善首次接受免疫治疗患者的疗效,但对于免疫治疗失败的患者是否可通过联合CBM588进行在挑战治疗以逆转患者耐药性,同样非常值得临床工作者进行研究。

4.其他益生菌探索。此研究探索了双歧杆菌对于免疫治疗的影响,众所周知,人体肠道微生物群种类繁多复杂。除双歧杆菌外,其他人体肠道微生物是否同样会影响患者免疫治疗疗效,不同肠道微生物补充剂联合应用对疗效的影响,以及哪些肠道微生物可发挥正面作用,哪些会发生负面影响均有带相关临床工作者进一步探索验证。

该研究总体来说是一项非常全面、优秀、并具有创新性的临床研究,非常值得相关工作者借鉴学习,对今后的临床研究也具有很大的启示作用。

专家简介

张海梁 教授

复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科主任医师、博士生导师

中国抗癌协会泌尿微创学组副组长

中国抗癌协会遗传肿瘤协作组委员

上海抗癌协会理事

近年来在国内外学术期刊发表论文77篇,
其中SCI期刊论文52篇,单篇最高被其他研究引用达350余次。

 
作为课题负责人主持国家科学自然基金1项,上海市自然基金面上项目1项
作为学术骨干参与上海市科委基础研究重点项目1项和上海市卫生系统重要疾病联合攻关项目1项
获上海市科技进步一等奖1项、教育部科技进步一等奖1项、中华医学科技奖二等奖1项,
参与获得国家科技进步一等奖1项,
《Journal of Clinical Oncology》中文版泌尿分册编委,
《International Journal of Urology》,《Oncology Letters》
《International Journal of Oncology》等SCI期刊特约审稿人

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