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探索细胞衰老在治疗癌症中的作用

▉ 简介

抵抗衰老是人类永恒的话题,但对于细胞衰老大家了解吗?

在介绍细胞衰老之前,我们先了解一下衰老(aging)的定义:我们广义地定义为影响大多数生物的依赖时间的功能衰退。

细胞衰老(cellular senescence)则是永久性的细胞周期终止状态。它会导致细胞在形态和生理上发生重大变化。

细胞衰老后的主要变化

1.细胞大小和形态(更大和更不规则的形态)

2.细胞膜组分(caveolin-1上调和DPP4的清除)

3.溶酶体增加(溶酶体蛋白的上调和溶酶体增加)

4.线粒体累积(衰老细胞表现出线粒体的增加)

5.细胞核改变(蛋白LaminB1的缺失)

细胞衰老形态学改变

在2022年最新提出的第三版cancer hallmarks,可根据这些标志物评估肿瘤的细胞衰老情况。

cancer hallmarks

下面简要介绍一篇基于衰老细胞的肿瘤治疗方法,作者主要从诱导肿瘤细胞衰老选择性杀死衰老细胞两个方面探讨了当前的一些抗肿瘤策略。

▉ 诱导细胞衰老的抗肿瘤治疗

1.癌基因诱导的细胞衰老

癌基因(如HRASV12)激活会触发生长停滞,称为致癌诱导衰老(OIS),这在1997年首次在体内得到证实。在此之后,在2005年,OIS的概念被扩展到多种致癌模型中,包括淋巴瘤、前列腺癌、肺腺瘤、增生性垂体和黑色素细胞痣。

由致癌基因BRAF突变引起的黑色素细胞痣通常会持续衰老数十年,以避免进展为黑色素瘤。同样,肿瘤抑制基因的丢失,如Pten,也可以诱导原发性前列腺上皮衰老,称为PTEN丢失诱导的细胞衰老(PICS)。P53通路在OIS和PICS中起核心作用。在OIS中,癌基因的激活会导致DNA损伤。这进而激活了P53,从而导致衰老。

2.化疗和放射诱导细胞衰老

化疗或放射疗法,都能诱导癌细胞衰老。低剂量的化疗特别会使人类癌细胞的衰老状态,而高剂量的化疗则会诱导细胞凋亡。机制上,许多化疗导致癌细胞的DNA损伤,从而通过激活ATM-CHK2和ATR-CHK1激酶介导的P53-Rb通路而触发衰老。拓扑异构酶I和II的抑制剂,如阿霉素、依托泊苷和喜树碱,被广泛用于治疗各种类型的癌症,并已被证明在DNA超线圈解开后会扰乱DNA链的连接。

这导致大量DNA损伤和p53及其下游靶点CDKN1A和PAI1(也称为SERPINE1)表达增加,从而导致衰老。铂类药物,如顺铂、卡铂和奥沙利铂,也通过DNA交联引起广泛的DNA损伤,导致衰老。虽然相当多的现有化疗药物具有诱导衰老的能力,但在大多数癌症中,细胞凋亡反应占主导地位。

放射治疗被广泛应用于多种癌症的治疗。这种抗癌治疗可以诱导不可修复的DNA损伤反应,进而激活ATM或ATR和p53-p21途径介导细胞凋亡和细胞衰老。与化疗不同的是,这种治疗可以局部应用,因此对正常组织的附带损害较小,因此也可能减少继发性癌症。

3.抑制细胞周期诱导细胞衰老

衰老细胞的一个特征是上调细胞周期蛋白依赖激酶(CDK)抑制蛋白,如Ink4a和p21,以诱导细胞周期停滞。相比之下,癌细胞通常上调CDK水平,以便在细胞周期中进行进展。因此,抑制CDK或提高CDK抑制蛋白水平的药物目前正在研究用于诱导衰老的癌症治疗。

特别是,CDK4和CDK6(以下简称CDK4/6)对于在从G1期到S期的进展中发挥了重要的作用,并且在许多人类癌症中过表达。CDK4/6抑制剂模仿INK4A的功能,能够诱导多种癌细胞衰老。最后,XL413或TAK931通过抑制激酶CDC7抑制DNA复制,从而诱导肝癌细胞衰老。

4.抑制端粒酶诱导细胞衰老

如上所述,复制性衰老是对端粒磨损的反应。癌细胞通常通过重新激活端粒酶活性来规避这一点。到目前为止,许多抑制端粒酶复合体的化合物已被确定为抗癌治疗的候选药物。其中,BIBR15和GRN163L是有效诱导衰老和抑制癌细胞增殖的有效端粒酶抑制剂。然而,GRN163L用于延缓衰老的治疗还需要进一步研究,因为这种化合物也可以诱导人胰腺癌细胞的凋亡

5.调节表观基因组诱导细胞衰老

另一种诱导衰老的方法是通过调节癌细胞的表观基因组。地西他滨抑制DNA甲基转移酶导致CDKN2A启动子CpG富集区去甲基化,诱导Ink4a和ARF表达和衰老。组蛋白去乙酰化酶抑制剂Vorinostat也可以上调多种肿瘤抑制基因的表达,如CDKN2A和TP53,并可以通过这两条主要途径在不同的癌细胞系中诱导衰老。

6.靶向肿瘤抑制基因或癌基因

细胞衰老的启动和维持依赖于癌细胞中经常受损的P53。在小鼠模型中,Tp53的基因修复通过诱导衰老反应导致肉瘤和肝癌的消退,而在淋巴瘤的治疗中则观察到了凋亡反应。此外,衰老诱导伴随着SASP的上调和免疫细胞对肿瘤的募集,这表明衰老的癌细胞被有效地清除。目前,几种激活P53的化合物正在开发中。

例如,MDM2抑制剂Nutlin 3和RG7112可以干扰p53-MDM2的相互作用,其可以在人类癌细胞模型中(野生型TP53)诱导衰老。值得注意的是,p53-MDM2复合体的破坏也可以诱导细胞凋亡,而不是衰老。另外,PTEN基因突变的细胞发生早衰,而表达PTEN基因的癌细胞发生凋亡。此外,PTEN的失活导致p53介导的衰老和抑制小鼠的肿瘤形成。

考虑到人类癌症中TP53和RB1通路的频繁突变,以及这些通路参与衰老反应,科学家们猜测癌细胞大多对诱导衰老具有抵抗力。然而,情况并非如此:几乎所有的癌细胞都可以在体外使用DNA损伤剂或AURK抑制剂而衰老,这与RB1和TP53突变状态无关。显然,这些基因对肿瘤细胞衰老只是起到调节作用,并不是诱导肿瘤细胞衰老的必要因子。

▉ 衰老肿瘤细胞的清除

有趣的是,衰老细胞分泌的因子,除了传达“请杀死我”的信息之外,还会对周围细胞产生影响

这种影响可通过促进上皮-间质转化(EMT)促进肿瘤的迁徙和转移。并且更糟的是,衰老的肿瘤细胞可通过募集特殊的巨噬细胞,来促进血管和淋巴管的生成,为其他肿瘤细胞提供生存所需的氧气和营养物质,进而促进肿瘤的生长和转移。

可喜的是,虽然衰老的肿瘤细胞可以让周围的肿瘤细胞被“强化”,但衰老细胞本身是无法再分裂增殖的,那么衰老细胞“清除剂”派上了大用场

衰老“清除剂”清除衰老细胞

衰老细胞的特征之一是染色质结构的变化,从而导致基因表达的变化。这些改变可以影响细胞基本生理过程,如细胞凋亡的调节。这些过程可能会导致衰老细胞特有的、新的脆性的获得,这些脆性可以被作为“清除剂”的药物的靶点。下表总结了目前“清除剂”在癌症中的应用,机制,临床前证据和临床研究(如下表)

▉ 总结

在延缓衰老的万里征途上,清除衰老细胞作为一种潜在策略被广泛关注。而在肿瘤发生发展过程中,衰老细胞也是“功劳”不小。利用衰老细胞对抗肿瘤不失是一种有效的治疗方式。但是,在肿瘤这一特殊的微环境下,衰老细胞也会不小心成为“帮凶”,因而如何检测,利用并且清除衰老细胞是未来科研工作者探究的主要方向

基于衰老细胞治疗的展望

参考文献:

Wang L, Lankhorst L, Bernards R. Exploiting senescence for the treatment of cancer. Nat Rev Cancer. 2022 Mar 3. doi: 10.1038/s41568-022-00450-9. Epub ahead of print. PMID: 35241831.
部分图片来源于:药时代《一文了解细胞衰老》

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