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阿维鲁单抗联合SABR协同治疗mCRPC结果喜人

导读
研究显示,免疫检查点抑制剂单药治疗在转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)领域具有应用前景。高剂量放射治疗可能与免疫检查点抑制剂产生协同抗肿瘤作用。

 
为此,研究者设计本项研究,以评估PD-L1抑制剂阿维鲁单抗与立体定向消融放射治疗(SABR)在mCRPC中的疗效与安全性。相关结果日前发表在EUROPEAN UROLOGY上。

背景
过去十年中,延长mCRPC患者生命的治疗方法获得极大拓展,包括二代雄激素受体(AR)通路抑制剂、紫杉烷类化疗药物卡巴他赛(cabazitaxel)以及PARP抑制剂。尽管PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂在泌尿系统恶性肿瘤中已取得一定进展,但免疫抑制性的前列腺肿瘤微环境仍是其临床应用的重大挑战。

体细胞突变增加会使肿瘤新抗原水平升高,可能会提高免疫系统识别能力。前列腺癌中肿瘤突变负荷通常低于其他上皮细胞癌。已有人提出通过免疫检查点抑制剂联合局部/系统治疗来提高肿瘤新抗原水平的策略, SABR是其中极具吸引力的一种选择。

有研究表明,SABR可以通过增加肿瘤新抗原形成、诱导炎性细胞因子产生和募集肿瘤特异性效应T细胞发挥协同抗肿瘤作用。SABR和阻断PD-1通路的协同作用在晚期肺癌、肾细胞癌和尿路上皮癌的临床前研究中已得到证实,研究结果令人鼓舞。

研究方法
治疗方案
患者每两周接受阿维鲁单抗10mg/kg,共计24周(12个周期)。第一次和第二次使用阿维鲁单抗之间对1或2个病灶进行SABR单次照射(20 Gy)。

主要和次要研究终点
主要研究终点是疾病控制率(DCR),定义为完全缓解(CR)或部分缓解(PR)或疾病稳定(SD)/非CR/非疾病进展(PD)≥6个月。
次要研究终点包括客观缓解率(ORR)、前列腺特异性抗原(PSA)、应答率、PSA进展时间(TTPP)、放射学无进展生存时间(rPFS)、总生存期(OS)和安全。


探索性终点
血浆细胞游离DNA/RNA (cfDNA/cfRNA)的探索性生物标志物分析。
研究结果
自2017年11月至2019年7月共筛选41例患者,其中31例纳入研究(见图1)。

图1 研究流程图
人口统计学及疾病数据见表1。表1显示入组患者多数曾接受mCRPC系统性治疗(71%患者治疗线数≥2),转移病灶较多且疾病风险较高(81%的患者病灶数>5,42%的患者骨病灶>10,65%的患者存在需要镇痛的疾病症状,中位PSA倍增时间为2.2个月)。

截止2020年8月6日,存活的患者中位随访时间为18.0个月;16例患者出现放射学进展。截止最后一次随访,共17例患者死亡。31例患者中有21例(68%)在研究结束后接受了进一步治疗,从开始使用阿维鲁单抗到接受下一次系统性治疗的中位时间为7.5个月(IQR 3.9-12)。

表1 患者基线特征
总计70个转移病灶接受SABR,最常见的是骨骼(n=57,81%)和软组织(n=13,19%)。22例(71%)患者仅接受骨转移SABR,其余9例患者接受软组织转移SABR(n=3 仅软组织照射,n=6 骨/软组织照射)。

治疗方案改为允许患者治疗周期超过12后,阿维鲁单抗中位治疗周期为12(IQR 9-19),17例患者中的7例(41%)接受了超过12个周期的治疗。

抗肿瘤活性
阿维鲁单抗联合SABR达到了主要研究终点。DCR为48%(15/31;95% Cl 30-67%;见表2)。在RECIST可测量病灶患者中,ORR为31%(5/16;95% Cl 11-59%;见表2);5例患者达到PR(图2A)。

患者中位TTPP为3.6个月(95% Cl 3.1-8.0)。31例患者中有7例观察到明显的PSA反应(23%,表2)。5例患者中有4例获得放射学PR,伴有>90%的深度PSA应答(n=3,结节性软组织疾病;n=1,软组织骨转移)。中位rPFS为8.4个月(95% Cl 4.5-NR,图2D)。中位OS为14.1个月(95% Cl 8.9-NR,图2E),6个月存活率和12个月存活率分别为87%和61%。

表2 应答结果
图2 抗肿瘤活性

安全性
28例患者(90%)发生治疗相关的不良事件(TRAEs),其中5例为3-4级TRAE(16%),3例(10%)需要高剂量皮质醇治疗(无免疫调节剂)并停止治疗。最常见的TRAE是输液相关事件(1级2例,6.0%;2级10例,32%)。

表3 治疗相关不良事件

分子学特征
血浆样品分析结果提示,分析cfDNA/cfRNA或可提示疾病反应及耐药性。01-014患者基线时有TP53移码突变。给予阿维鲁单抗治疗后,在连续样本ctDNA中发生TP53等位基因突变率及百分比下降,这一变化出现在放射影像学反应前,同时伴随着PSA水平升高、靶病灶增长(图3B)。

患者01-006号的数据说明低通量全基因组测序(LP-WGS)具有一定价值。基线血浆AR升高最明显,连续的样本分析揭示了额外的体细胞特征,包括AR绝对拷贝数增长了3倍多(1.4-11.6倍),伴有神经内分泌分化特征(包括TP53缺失、PTEN缺失、AURKA增加,图3C)。

图3 cfDNA/RNA的分子学分析
结论
在难治性mCRPC中,阿维鲁单抗联合SABR显示出令人鼓舞的疗效,近一半患者可达到持久的疾病控制,约三分之一患者辐射和非辐射病灶均获得客观缓解。该联合方案的毒性反应可接受,仅有10%的患者因不良事件停止治疗。本试验支持进一步开展评估SARB与阿维鲁单抗联合治疗的疗效的临床研究。
参考文献:Kwan EM, Spain L, Anton A, et al. Avelumab Combined with Stereotactic Ablative Body Radiotherapy in Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer: The Phase 2 ICE-PAC Clinical Trial. Eur Urol. 2022 Mar;81(3):253-262.


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