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AACR速递 | 焦顺昌教授解读基于群体药代动力学数据探索派安普利单抗更长间隔的给药方案

*仅供医学专业人士阅读参考

引言

新冠疫情2年多来不断反复,也扰乱了很多肿瘤患者的正常治疗。PD-1单抗类药物通常需每两周或每三周静脉给药一次,维持治疗可达两年。对于疫情期间需要减少外出就诊的患者而言,在保证药物疗效和安全性的前提下,延长给药间隔将会给患者带来极大的便利。


2021年8月,美国食品药品监督管理局(FDA)发布了《基于药代动力学方法支持PD-1/PD-L1单抗治疗肿瘤患者的替代剂量方案选择指南》的征求意见稿,在该指南的指导下,国产原研新药派安普利单抗开展了基于群体药代动力学(PPK)模型寻找更长周期的替代给药方案的研究,研究结果荣登美国癌症研究学会(AACR)年会。“医学界”特别邀请中国人民解放军总医院焦顺昌教授为您进行深度解读。

研究背景

派安普利单抗是一种人源化的IgG1亚型PD-1单抗。在I期剂量爬坡阶段,最大给药剂量(MAD)是10mg/kg Q2W,未出现剂量限制性毒性(DLT)事件;各剂量组(1.0,3.0和10.0mg/kg Q2W)的受体占有率(RO%)达到80-100%。在注册临床研究(AK105-201)中,派安普利单抗采用固定剂量给药(200mg Q2W)治疗复发难治性经典型霍奇金淋巴瘤(R/R cHL)患者展示出良好的疗效。根据FDA相关指南,研究者探索了派安普利单抗更长间隔给药的可行性(200mg Q3W和400mg Q6W)。

研究方法

基于6项包括实体瘤和血液肿瘤的临床研究332例受试者的药代动力学(PK)数据建立了派安普利单抗的PPK模型。经PPK模拟预测得到的稳态波谷浓度(Cmin,ss)、稳态波峰浓度(Cmax,ss)和稳态药时曲线下面积(AUCss)被用于单因素Logistic回归模型进行的暴露量-效应(ER)分析中:


  • 纳入AK105-201研究全分析集中81例患者疗效数据用于疗效相关终点的ER分析。

  • 纳入4项单药研究247例患者的安全性数据用于安全性相关终点的ER分析。

  • 使用群体药代动力学模型进行不同给药方案场景(200mg Q3W、400mg Q6W和200mg Q2W)模拟。将预测得到的Cmin,ss值与体外研究中达到90% RO所需浓度值进行比较,以表征外周T细胞的PD-1受体占有情况。

研究结果

1、基于群体PK模拟,派安普利单抗按固定剂量给药(200mg Q2W)和按体重给药(3.0mg/kg Q2W)后的稳态药物浓度—时间曲线基本一致,支持200 mg固定剂量Q2W的给药方式(图1)。


2、400mg Q6W给药的Cmax,ss均值较200mg Q2W和200mg Q3W更高,但是其Cmax,ss和AUCss较派安普利单抗MAD剂量(10mg/kg Q2W)的Cmax,ss和AUCss更低。此外,97.5%的患者Cmin,ss高于3μg/mL,这一数值为体外研究中达到90% RO所需浓度的6倍,提示三种用法用量均可保证高水平的PD-1受体占有率(图1)。

3、在疗效的E-R分析中,R/R cHL患者的疗效终点(完全缓解率、客观缓解率和疾病控制率)与PK暴露量(模拟的Cmin,ss、Cmax,ss和AUCss)呈相对平坦的量效关系(P>0.05)(图2),提示PK暴露量一定水平的波动不影响患者的缓解情况和疾病控制情况。


4、在不同的瘤肿中,无论使用200mg Q2W,还是使用200mg Q3W或400mg Q6W,患者的PK暴露量和≥G3 TRAE(治疗相关不良事件),IRAE(免疫相关不良事件),导致治疗中断的IRAE的发生率均无明显相关性(图3)。


结论

本研究对派安普利单抗的替代给药方案(200mg Q3W 和 400mg Q6W)进行了PPK建模和模拟,并与200mg Q2W给药进行了比较。模拟结果显示,三种给药方案的药物暴露量(Cmin、Cmax、AUCss)会有一定水平的波动,但不会影响药物的疗效和安全性。因此,长周期给药有望给患者带来良好的生存结局及可控的安全性。

专家点评

目前免疫治疗已经广泛应用于多个癌种的各个治疗阶段中,免疫治疗最大的特点就是可以为患者带来持久的缓解和长期的生存。作为一款经过Fc段改造的IgG1亚型PD-1单抗,派安普利单抗在多个血液肿瘤和实体瘤中展现出良好的疗效。

在AK105-201研究中,派安普利单抗治疗复发难治性经典型霍奇金淋巴瘤客观缓解率(ORR)达89.4%,12个月的缓解持续时间(DoR)率为74.9%,12个月中位无进展生存(PFS)率为72.1%,18月的OS率为100%。在III期临床研究(AK105-302)中,派安普利单抗联合化疗一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌(sq-NSCLC)患者ORR为69.7%,中位PFS为7.0个月,中位DoR为9.4个月。我们也非常期待派安普利单抗一线治疗肺鳞癌的适应症能早日获批。


随着免疫治疗的应用越来越深入,可以预见,在不久的未来会有相当多的患者需要长期使用PD-1单抗进行维持治疗,而每三周甚至每两周到医院进行静脉输注给药会给患者带来经济上和精力上的负担。当我们看到肿瘤患者逐渐实现长存的目标后,我们也更希望他们能像正常人一样活的更有质量、更有尊严。特别是在当前新型冠状病毒肺炎肆虐的大环境下,如何既能减少来院次数,尽量减少感染的可能性,又能让患者得到安全有效的治疗,是值得深思的问题。


我们知道,纳武利尤单抗和帕博利珠单抗已经在FDA通过群体药代动力学的研究结果获批了4周方案和6周的给药方案。在临床实践中,我们也会尝试基于患者的具体情况进行个体化的药物剂量和给药间隔的调整。

从目前国内外已有的经验来看,一定范围内给药间隔的变化不会影响到PD-1单抗的疗效和安全性,这也符合免疫治疗属于功能性治疗、更应强调个体化的特点;同时,未来特异性免疫治疗疗效维持状态的动态评估,将有助于实现免疫治疗真正的个体化。

很欣喜的,这次我们看到了派安普利单抗也具备同样的潜力,这对于患者、对于医生都是很有意义的探索,对于疫情下肿瘤患者免疫治疗的全程管理带来了新的启示。我们希望今后派安普利单抗能有更多这方面临床研究数据的验证,让更多的患者从更加便捷的给药方式中获益。


专家简介

焦顺昌 教授


中国人民解放军总医院 肿瘤内科,主任医师,教授,博士生导师

中国研究型医院学会肿瘤学专业委员会主任委员

中华医学会肿瘤学分会 肿瘤内科专家委员会主任委员

中国临床肿瘤学会(CSCO) 罕见肿瘤专家委员会候任主委

参考文献:

[1].Li Baiyong, et al. Penpulimab, an IgG1 anti-PD-1 antibody with Fc-engineering to eliminate effector functions and with unique epitope and binding properties. Ann Oncol 2021; 39(suppl S5):2O.

[2].Song Yuqin, et al. A phase II study of penpulimab, an anti-PD-1 antibody, in patients with relapsed or refractory classic Hodgkin lymphoma (cHL). J Clin Oncol 2021; 39(suppl 15):7529.

[3].U.S. Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Pharmacokinetic-Based Criteria for Supporting Alternative Dosing Regimens of Programmed Cell Death Receptor-1 (PD-1) or Programmed Cell Death-Ligand 1 (PD-L1) Blocking Antibodies for Treatment of Patients with Cancer Draft Guidance for Industry. https://www.fda.gov/media/151745/download. Published August 2021. Accessed September 2021.

[4].Chen Benchao, et al. Population pharmacokinetics of an anti-PD-1 antibody, Penpulimab in patients with advanced malignancies. J Immunother Cancer 2021; 9(Suppl 2):A1–A1052.

[5].Chen Benchao, et al. The feasibility of longer dosing intervals in a population with Relapsed/Refractory classic Hodgkin’s lymphoma based on population pharmacokinetics modeling analysis. AACR annual meeting 2022; Abstract # 5422.

*此文仅用于向医学人士提供科学信息,不代表本平台观点

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