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MET14号外显子跳跃突变伴MET扩增肺肉瘤样癌,赛沃替尼三线治疗带来持续获益

*仅供医学专业人士阅读参考

晚期MET14号外显子跳跃突变伴MET扩增PSC,三线治疗如何死里逃生?

该病例为肺肉瘤样癌(PSC),初诊为Ⅳ期(cT4N2M1a),基因检测为MET14号外显子跳跃突变,一线使用克唑替尼进行治疗,4个月后评价为疾病进展(PD)。二线治疗时,患者被检测为MET14号外显子跳跃突变并伴有MET扩增,且PD-L1高表达,由于当时国内没有相应的靶向药物上市,遂使用免疫治疗PD-1抑制剂进行治疗,治疗约22个月,患者再次PD。

三线治疗时,MET抑制剂赛沃替尼已经在国内上市,患者采用赛沃替尼600mg qd进行治疗。治疗至今已有8月,原发病灶评价为疾病稳定(SD),转移病灶持续缩小,患者持续获益。该病例由中国科学院大学宁波华美医院施益挺教授提供,并邀请何立峰教授进行点评。

病例简介

  • 基本情况
男性,68岁。

主诉:3年前,患者因右胸痛1周就诊。

现病史:当时患者外院胸部CT提示右肺占位性病变。无咳嗽咳痰,无胸闷气促,无发热盗汗等不适。

既往史:否认心血管及内分泌相关疾病史。

查体:无阳性体征。

图1:2019年5月9日(左)和7月9日(右)CT检查结果

图2:2021年8月CT检查结果

图3:2021年11月肾上腺CT检查结果

图4:2022年3月1日胸部CT检查结果

图5:2022年3月1日腹部CT检查结果

本病例患者初诊时为Ⅳ期PSC,且基因检测为MET14号外显子跳跃突变,经过两线治疗后疾病进展,且进展后患者伴有MET扩增。三线治疗时,采用MET抑制剂赛沃替尼进行治疗,患者持续获益,治疗至今已有8月,原发病灶评价为SD,转移病灶持续缩小。

病例提供专家

施益挺教授:罕见的PSC,是肺癌中的“王者”

PSC是一类罕见的非小细胞肺癌(NSCLC)的统称,约占肺恶性肿瘤的0.1%-0.5%,按照2015年世界卫生组织(WHO)对于肺恶性肿瘤分类标准,属于肺恶性上皮细胞肿瘤,它包含5个亚型,分别为多形性癌、梭形细胞癌、巨细胞癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤[1]。PSC十分“狡猾”,无典型临床症状,可以说是肺癌中的“王者”。PSC不仅仅诊断难度大,更大的困境在于治疗手段的局限。

该病例患者初诊时,基因检测显示其为MET14号外显子跳跃突变阳性PSC患者,且二线治疗时伴有MET扩增。相关研究显示,MET14号外显子跳跃突变是晚期PSC患者的不良预后因素之一,MET14号外显子跳跃突变阳性PSC患者的疾病复发时间显著短于阴性患者(P=0.017)[2]。这意味着,MET14号外显子跳跃突变的存在,使原本就恶性程度较高的PSC,治疗处境更加艰难。

赛沃替尼是一种强效的高选择性MET-TKI,通过阻断MET信号通路发挥抑制肿瘤生长和转移的作用。该患者较为幸运,在三线治疗时,赛沃替尼已经在国内上市,患者应用赛沃替尼治疗后,后腹膜血肿较前降解,范围较前缩小,疗效评价为原发病灶SD,转移病灶持续缩小。目前患者病情稳定,无胸痛,无腰痛,领赠药维持治疗中。

病例点评专家

何立峰教授:MET抑制剂可为MET14号外显子跳跃突变PSC带来转机

PSC不仅仅诊断难度大,更大的困境在于治疗手段的局限。在NSCLC中,MET14号外显子跳跃突变没有EGFR突变普遍,但在PSC中,MET14号外显子跳跃突变非常高,达31.8%。PSC比其他分期NSCLC亚型具有更高的侵袭性,预后更差,且晚期PSC对放疗反应性低,并对多种化疗药物耐药,治疗有效率较低。

MET通路异常类型包括MET14号外显子跳跃突变和基因扩增等,MET通路的异常激活,会导致癌细胞的增殖、迁移,促进肿瘤发展[3]。该病例中的患者为MET14号外显子跳跃突变伴MET扩增,治疗较为棘手。

病例中患者使用到的赛沃替尼是我国目前唯一获批上市的MET抑制剂。已有多项研究证实赛沃替尼在MET14号外显子跳跃突变和MET扩增的不同癌种中的疗效。在赛沃替尼治疗MET14号外显子跳跃突变PSC或其他NSCLC亚型的Ⅱ期临床研究[4]中,赛沃替尼治疗PSC患者的客观缓解率(ORR)为40%,中位缓解持续时间为17.9个月,中位无进展生存期(PFS)达到5.5个月;在2022年欧洲肺癌大会上刚刚公布的中位总生存期(OS)为10.6个月[5]。赛沃替尼为PSC患者带来了高效治疗的可能。

此外,TATTON[6]研究显示,伴MET扩增的NSCLC患者,赛沃替尼展示了良好、持久的抗肿瘤活性,提示MET抑制剂赛沃替尼针对MET扩增具有良好的控制作用。

回归病例本身,患者初诊即为MET14号外显子跳跃突变PSC,但由于当时国内没有特异性靶向MET靶点的药物,患者先后接受了克唑替尼和免疫治疗,最终疾病进展。幸运的是,此时国内有MET抑制剂赛沃替尼可用,患者用药至今病情稳定且转移灶持续缩小,为临床实践带来了参考。

该病例的治疗过程提示我们,未来针对MET14号外显子跳跃突变PSC,应尽早使用MET抑制剂控制,为患者创造更美好、更长远的未来。同时也期待未来能够有更多新药上市,为少药、无药的疾病领域患者带来更多希望。

病例点评专家简介

何立峰 教授

中国科学院大学宁波华美医院胸外科主任医师 ,医学硕士。

1996年毕业于浙江大学医学院,一直从事胸外科临床专业,擅长普胸外科各种常见疾病的诊断及治疗方法。在胸部肿瘤(如食管癌 肺癌 纵隔肿瘤)的切除及术后的放化疗等综合治疗方面,以及在对严重胸部外伤及复合伤的抢救治疗方面,积累了丰富的临床经验。擅长普胸外科各种手术,如常规肺叶切除、全肺切除、食管癌根治、纵隔、胸壁肿瘤切除等,医学核心期刊发表论文10余篇。

病例提供专家简介

施益挺 教授

中国科学院大学宁波华美医院(宁波市第二医院)胸外科副主任医师

宁波市医学会胸心外科分会青年委员会委员

宁波市老年医学会胸部肿瘤外科分会委员

参考文献:

[1]刘雷,等,肺肉瘤样癌的诊治现状[J].中国肺癌杂志,021(012)902-906.

[2]Li Y, et al.,Identification of MET exon14 skipping by targeted DNA- and RNA-based next-generation sequencing in pulmonary sarcomatoid carcinomas. Lung Cancer, 2018 Aug;122:113-119.

[3]尹利梅, 等.MET14号外显子跳跃突变突变在非小细胞肺癌中的研究进展[J].中国肺癌杂志,2018,21(07):553-559.

[4]Lu S, Fang J, Li X, et al. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study[J]. The Lancet Respiratory Medicine, 2021.

[5]Final OS results and subgroup analysis of savolitinib in patients with MET exon 14 skipping mutations (METex14+) NSCLC. ELCC 2022. 2MO.

[6]Lecia V Sequist, Ji-Youn Han, et al. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study[J]. Lancet Oncol. 2020;21(3):373-386.

*此文仅用于向医学人士提供科学信息,不代表本平台观点

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