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抗肿瘤新药关键注册试验主要终点选择及考量

刊发于《中国肿瘤临床》, 2021, 48(23): 1235-1238.


新药临床实践

抗肿瘤新药关键注册试验主要终点选择及考量

黄慧瑶, 俞悦, 郭兰伟, 刘梅若, 王书航, 李喜艳, 祝琦, 唐玉, 李宁

(国家癌症中心

摘要

“十三五”是中国医药创新生态系统建设着力发展的5年,也是中国抗肿瘤药物临床研发蓬勃发展的重要阶段,大批抗肿瘤新药成功获批。关键注册研究主要终点的科学设计及合理选择是影响新药获益评价及能否上市的重要环节,包括单终点设计和多终点设计、总生存期及替代终点等选择。

本文汇总国内外2018年1月1日至2019年12月31日登记注册的肿瘤药物临床试验终点设计相关指导文件,厘清主要终点指标类型、优缺点及选择的关键考量;基于中国药物临床试验登记与信息公示平台数据,分析中国抗肿瘤新药临床试验主要终点设计特点;提出抗肿瘤新药临床试验主要终点选择的若干建议,旨在为中国抗肿瘤新药的关键注册试验设计者提供支持和参考。

前言

“十三五”是中国医药创新生态系统建设着力发展的5年,也是中国抗肿瘤药物临床研发蓬勃发展的重要时期,52种抗肿瘤新药成功在中国获批上市[1-2]。基于主要终点确定药物疗效获益是监管批准上市的必要证据。

因此,主要终点的选择及设计合理性直接影响试验能否成功。多终点设计因具备获得阳性结果机会更多、时机更早等可能性,在抗肿瘤药物确证性试验设计中越来越常见,由此所致的多重性问题也不容忽视[3]。

本研究结合监管要求,阐述抗肿瘤新药主要疗效终点指标类型、优缺点及设计的关键考量;基于中国药物临床试验登记与信息公示平台数据,分析中国抗肿瘤新药临床试验主要终点设计特点;结合不同情境,提出抗肿瘤药物试验研究终点设计的若干建议,旨在为中国肿瘤药物临床试验研究设计参与者提供支持和参考。

01

相关重要法规文件

1988年人用药品注册技术要求国际协调会(International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use)发布《临床试验的统计学指导原则》(ICH E9),提出临床试验主要终点设置为1个的总体建议[4]。

2007年美国食品药品监督管理局(FDA)发布上首个抗肿瘤药物临床试验终点指南,并在2018年对指南内容重新修订。2012年中国原国家食品药品监督管理局也发布了《抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则》,给出以支持新药上市为目的抗肿瘤药物临床试验主要疗效终点的类型、比较及统计分析建议[5-7]。

针对多终点设计及由此所致的多重性问题,欧盟药品监督管理局、FDA和中国药品监督管理局相继发布各指导文件,系统阐述临床试验中常见的多重性问题情境、多重性调整策略和分析方法等[8-9]。

2019年针对临床试验常见的伴发事件,ICH指导委员会发布ICH E9(R1),对包含主要终点在内的估计目标定义及其敏感性分析方法等问题进行厘清。此系列指南对肿瘤药物主要终点设计和统计分析均具有重要的指导意义(图1)。

图 1 肿瘤药物临床试验终点设计相关指导原则汇总

02

抗肿瘤新药主要终点类型及比较

2.1 主要终点的常见类型

抗肿瘤新药临床试验研究终点常见类型包括总生存期(overall survival,OS)、基于肿瘤测量的终点、涉及症状评估的终点[4,6]。FDA已接受基于血液/体液的标志物作为复合终点的要素,如CA-125显著增加被认为是卵巢癌患者的进展事件。

针对新兴终点使用,FDA在临床试验启动前进行沟通,如微小残留病变已被用作急性淋巴细胞白血病治疗的替代终点,无转移生存期(metastasis-free survival,MFS)已被用作非转移性去势抵抗性前列腺癌疗法的常规批准终点。

基于肿瘤测量的终点包括一系列指标,可分为时间事件终点和肿瘤反应终点两类:

1)时间事件终点:包括无进展生存期(progression-free survival,PFS)、无病生存期(disease-free survival,DFS)、无事件生存期(event-free survival,EFS)、无复发生存期(relapse-free survival,RFS)、无转移生存期(metastasis-free survival,MFS)、疾病进展时间(time to progression,TTP)、治疗失败时间(time to treatment failure,TTF)等;

2)肿瘤反应终点:客观缓解率(objective response rate,ORR)、完全缓解率(complete response,CR)、主要病理缓解率(major pathologic response,MPR)和病理完全缓解率(pathologic CR,pCR)。

2.2 常见类型主要终点的优劣比较及设计特点

生存期的延长、症状功能改善均能够直接反应患者临床获益,是监管机构常规批准的主要终点。相对而言,基于肿瘤测量的终点并不是患者临床获益的直接反应,当基于肿瘤测量的终点的可替代性高,被认为可以合理预测临床获益时,可用于常规批准;若可替代性不够高或存疑,可作为替代终点用于支持药物加速批准。以下3种常见主要终点运用场景、优劣及设计特点也有所不同。

2.2.1 总生存期 OS为随机化分组至任何原因所致死亡之间的时间,是公认的临床获益金标准,可用于包括晚期治疗、辅助治疗及新辅助治疗效果评价。OS具有易于测量、信息偏倚小的优势,盲法、盲态审查非必须要求;但易受交叉及后续治疗影响,无法排除非癌症死亡影响,所需随访期较长、样本量较大(表1)。

2.2.2 基于肿瘤测量的终点 与OS相比,基于肿瘤测量的终点所需随访时间短、样本量少,不受交叉治疗和后续治疗的影响。但此类终点并非是患者临床获益的直接测量,并非所有情况均为有效的替代指标;同一指标在研究间定义可能不一致,指标测量准确性依赖于频繁的影像学/病理学检查,结果准确性易受评估者及影像学检查周期等影响,信息偏倚较为常见,因此研究设计首选盲法和盲态审查

各时间事件终点的应用场景和结局事件定义有所不同:1)肿瘤晚期治疗常见主要终点为PFS(进展、死亡)和TTP(进展)2)肿瘤辅助治疗常见主要终点包括DFS(局部复发、远处转移、死亡)、RFS(局部复发、远处转移、死亡);3)肿瘤新辅助治疗常见主要终点除外,还包括EFS(未手术时进展、局部复发或远处转移、死亡)。

与时间事件终点相比,肿瘤反应终点不包含对疾病稳定状态的测量,研究结果有效性可直接归因于药物而非疾病的自然进程,因此在满足单臂试验支持注册上市条件时[10],ORR和CR可作为肿瘤晚期治疗主要终点,确证药物疗效,所需的随访期更短、样本量更小,在单臂研究设计时,首选盲态独立审查。ORR和CR与其他主要终点一样,亦可用于随机研究中。

2.2.3 涉及症状评估的终点 基于量表评定的症状功能改善、生存质量提高也是抗肿瘤药物常规批准主要终点类型之一,如至生存质量下降时间(time to deterioration of quality of life,TTD)。但涉及症状评估的终点为患者自报结局,数据缺失和不完整较为普遍、缺乏经过验证的测量工具、微小变化临床意义不清楚、盲法无法实施等问题,信息偏倚较大。

03

抗肿瘤新药确证性试验

主要终点设计的关键考量

以确证药物疗效获益为目的的关键注册试验主要终点设计中,关键考量至少包括以下方面:1)关键注册研究为单臂试验还是随机对照试验;2)是否有设置多终点的必要性;3)具体使用的主要终点或组合。这些决策需要临床专家、统计师、临床运营及注册等共同协作,综合临床亟需程度、生存期长短、替代终点可替代性及监管要求、治疗线数、预期疗效等多方面因素决策(图2)。

图 2 抗肿瘤新药临床试验主要终点设计关键考量

首先项目团队需充分考虑并与监管机构沟通开展单臂试验支持新药上市的可能性。2020年12月中国已发布《单臂试验支持注册的抗肿瘤创新药进入关键试验前临床方面沟通交流技术指导原则》,明确原则上至少应满足严重危及生命且缺乏标准治疗手段的难治疾病背景、单药治疗临床获益突出。经与监管机构讨论,若符合进入关键单臂试验条件的抗肿瘤药物,实体瘤通常以ORR为单终点,血液肿瘤通常以CR为单终点;若不符合,开展随机对照试验研究。

通常而言,若目标适应证人群预计生存期较短,如不足1年,替代终点在缩短进程和减少样本量方面的优势将大幅削弱,反而会因消耗α值而增加研究样本量,监管会倾向在获批前见到OS获益证据,因此建议采用OS单终点设计,或采用OS+替代终点的多终点序贯设计(先检验OS,OS阳性后再检验替代终点)。

若替代终点难以被监管机构接受,OS未成熟时用于加速批准的情形下,主要终点设计的建议相同。常见情境:1)替代终点可替代性未知或一般;2)临床疗效存在严重拖尾效应、短期疗效不显著;3)非临床亟需。

若目标适应证生存期不是很短,使用基于替代终点的单终点设计在以下情形可能被接受:

1)替代终点可替代性较好,监管充分认可;

2)替代终点可替代性尚可,目标适应证人群OS较长且易受后线治疗影响。

结合治疗线数可进一步明确替代终点的选择:

1)晚期治疗常用PFS;

2)辅助治疗建议优选DFS(体现无瘤状态且结局事件更全面,不受限于瘤种);

3)新辅助治疗优先EFS。基于替代终点的单终点设计中,建议将OS、生存质量等重要临床获益指标作为关键次要终点。

除外以上基于肿瘤反应终点、OS或时间事件终点之一的单终点设计外,针对生存周期较长的适应证,多终点设计常因可以兼顾对药品上市速度和监管科学性的需求在近年的抗肿瘤新药关键注册试验中越来越常见。

在肿瘤晚期治疗中,与ORR比,PFS通常可替代性好但随访期更长,建议结合监管建议选择OS+PFS或OS+ORR;辅助治疗多终点设计建议为OS+DFS;在新辅助治疗中,多采用OS/DFS/EFS+pCR/MPR多终点设计,具体何种组合与瘤种、预期生存和监管要求等有关。

04

中国抗肿瘤新药Ⅲ期临床试验

主要终点设计特点

4.1 数据来源

2018年1月1日至2019年12月31日,在国家食品药品监督管理总局药物临床试验登记与信息公示平台登记注册的肿瘤药物临床试验研究共928项,占所有注册试验的20.9%,登记平台介绍及数据处理方法参照既往发表研究[1,11-12]。

旨在分析此期间中国抗肿瘤新药物Ⅲ期确证性试验的主要终点设计规律,因此排除以下项目:1)试验分期为早期探索性研究、上市后研究及生物等效性研究;2)药物性质为仿制药或类似药的研究;3)药物作用为肿瘤辅助用药或肿瘤预防用药的研究。最终纳入抗肿瘤新药Ⅲ期临床试验174项。

4.2 主要终点设计特点

总体而言,单终点设计在中国抗肿瘤新药Ⅲ期试验中更为常见,共135项(77.6%);肿瘤晚期治疗中,PFS、OS和ORR是最常见的主要终点,分别为69项(51.1%)、26项(19.3%)和18项(13.3%),其次是DFS、BOR、CR、pCR和MPR。多终点设计占22.4%,以OS+PFS最为常见,共31项(79.5%),OS+ORR为2项,其他多终点类型均为1项(表2)。

表2 2018~2019年中国抗肿瘤新药Ⅲ期临床试验主要终点设计概况(n=174)

05

抗肿瘤新药临床试验

主要终点设计的若干建议

通常而言,用于支持药品说明书声称的获益必须获得确证性结果支持,包括主要终点和关键次要终点获益。因此,除外主要终点设计,还需重点考虑关键次要终点的个数及选择。

关键次要终点通常不直接分配α值,通过主要终点传递α值,只有主要终点结果阳性,关键次要终点才能进行统计推断。因此,建议选择1~3个对产品市场推广有利但不是疗效确证所必须的研究终点作为关键次要终点。

2016年美国明确将“以患者为中心的药物研发”写入《21世纪治愈法案》并出台系列指导原则[13]。2021年,中国也发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则(征求意见稿)》[14]。

随着以患者为中心、以临床价值为导向的临床研发理念在全球逐步深入,患者的体验和生存质量改善已得到行业各方面的广泛重视。因此,建议将以TTD为代表的主要症状终点设置为肿瘤试验关键次要终点,以获得确证性的生存质量改善证据,用于写入药物说明书。

06

结语

在多终点设计研究中,事先明确多重性问题及其调整策略以控制总Ⅰ类错误率在合理水平是基本原则[15]。此外,考虑到各主要终点成熟时机不同,建议结合竞争产品研发进度、临床开发策略等合理设置期中分析,尽早以较高把握度使用替代终点确认药物疗效。

参考文献

[1] Li N, Huang HY, Wu DW, et al. Changes in clinical trials of cancer drugs in mainland China over the decade 2009-18: a systematic review[J]. Lancet Oncol, 2019, 20(11):e619-e626. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30491-7

[2] Li GQ, Liu Y, Xie CC, et al. Characteristics of expedited programmes for cancer drug approval in China[J]. Nat Rev Drug Discov, 2021, 20(6):416. doi: 10.1038/d41573-021-00080-0

[3] Huang HY, Miao HL, Wang J, et al. Advances on anticancer new drugs in China and the USA in 2020: from ongoing trial to drug approval[J]. J Natl Cancer Cent, 2021, 1(4):147-152.

[4] Lewis J, Louv W, Rockhold F, et al. The impact of the international guideline entitled statistical principles for clinical trials (ICH E9)[J]. Stat Med, 2001, 20(17-18):2549-2560.

[5] Beaver JA, Howie LJ, Pelosof L, et al. A 25-year experience of US food and drug administration accelerated approval of malignant hematology and oncology drugs and biologics: a review[J]. JAMA Oncol, 2018, 4(6):849-856. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.5618

[6] Delgado A, Guddati AK. Clinical endpoints in oncology-a primer[J]. Am J Cancer Res, 2021, 11(4):1121-1131.

[7] Wilson MK, Karakasis K, Oza AM. Outcomes and endpoints in trials of cancer treatment: the past, present, and future[J]. Lancet Oncol, 2015, 16(1):e32-e42. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70375-4

[8] Dmitrienko A, D’Agostino RB Sr. Multiplicity considerations in clinical trials[J]. N Engl J Med, 2018, 378(22):2115-2122. doi: 10.1056/NEJMra1709701

[9] Alosh M, Bretz F, Huque M. Advanced multiplicity adjustment methods in clinical trials[J]. Stat Med, 2014, 33(4):693-713. doi: 10.1002/sim.5974

[10] 周明,陈晓媛,张虹,等.单臂试验支持抗肿瘤新药注册的考虑[J].中华肿瘤杂志,2018,40(1):58-62. doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2018.01.011

[11] 黄慧瑶,吴大维,王海学,等.2019年中国肿瘤药物临床试验进展[J].中华肿瘤杂志,2020,42(2):127-132. doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2020.02.008

[12] Wu DW, Huang HY, Tang Y, et al. Clinical development of immuno-oncology in China[J]. Lancet Oncol, 2020, 21(8):1013-1016. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30329-6

[13] 宋彩梅.美国食品药品监督管理局以患者为中心的药物开发系列指导原则1-《综合和有代表性的信息收集指导原则》介绍[J].中国临床药理学杂志,2021,37(17):2381-2384.

[14] 唐凌,周明,夏琳,等.以患者为核心的抗肿瘤药物临床研发的审评考虑[J].临床肿瘤学杂志,2021,26(7):577-582. doi: 10.3969/j.issn.1009-0460.2021.07.001

[15] Gamble C, Krishan A, Stocken D, et al. Guidelines for the content of statistical analysis plans in clinical trials[J]. JAMA, 2017, 318(23):2337-2343. doi: 10.1001/jama.2017.18556

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