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免疫治疗「怪现象」:PD-1治疗后肿瘤没有缩小?可能也是好消息

PD-1抗体在国外上市已经7年多了,在国内上市也已接近4年,目前在国内正式上市的PD-1抑制剂已经有13款,基本上各类实体瘤患者,或多或少都有机会使用这类免疫检查点抑制剂。

面对这类不再陌生的“次新药”,病友们却依然有数不清的疑问,当然随着使用经验的积累和药品在全国各地的推广,病友们问出来的问题,也越来越“高端”,越来越有水准。

比如,越来越多的病友注意到,免疫治疗的疗效评价,相比于之前的化疗、靶向药,更困难,更富有挑战性。一部分基层医生和肿瘤病友,由于不熟悉免疫治疗起效的规律,导致过早地停药或者错误地更换了治疗方案,导致疗效大打折扣。

本文着重介绍几个PD-1抗体治疗实体瘤起效和疗效评价相关的规律和“怪现象”,期待能促进病友们增加对这类药物治疗的理解。

首先,免疫治疗单药使用,起效时间比较慢,病友们要有一定的耐心。

  • 靶向药一般起效比较快,通常4周左右就可以观察到明显的疗效,甚至在部分症状明显且药物敏感性较好的病友中,靶向药使用之后1-2周内就可以明显感受到症状的减轻和一般情况的改善;
  • 化疗起效的时间略长一些,中位数一般在6周左右;
  • PD-1抗体免疫治疗,起效的时间一般需要8-12周,也就是2-3个月左右。

少数病友,打完一个疗程PD-1,2-3周后就复查CT等影像学,希望看到明显的疗效,结果却没有看到,有的猴急的病友就赶紧逼着主管医生更换方案,其实大可不必。免疫治疗后2-3周,这时候在影像学上绝大多数病友压根看不到明显的疗效,这是正常现象,除非是病情急剧恶化,否则应该坚持下去,至少坚持到2-3个月左右,再进行严谨的评估,否则可能与原本“神效”且持久的免疫治疗意外地擦肩而过。

此外,免疫治疗联合化疗等传统药物,可能可以一定程度缩短起效时间,但是对此也不能抱有太高的期待,最关键的还是要保持一定的耐心,“慢工出细活”、“心急吃不上热豆腐”。

其次,全身多个病灶对免疫治疗的敏感性可能差异很大,从而出现各种“怪现象”。

一个病友假如全身有10个病灶,免疫治疗用了一段时间后,可能会出现其中绝大部分(比如8-9个病灶)都在缩小,但剩余的少数派(剩下的1-2个病灶)却在疯长,这种现象学术界称之为“混合反应”,一般出现在5%-10%的病友中间。

下图展示了一个晚期肾癌患者,接受PD-1抗体O药治疗后,双肺的多个转移灶较前明显缩小,但是肝脏转移灶却在不断增大,这就是一个典型的“混合反应”的案例。

免疫治疗「怪现象」:PD-1治疗后肿瘤没有缩小?可能也是好消息

一旦出现这类现象,绝大多数的医生建议是,既然全身大多数病灶在PD-1抗体治疗下是有效的,只有极个别反动派在捣乱,那么可以继续使用原来的PD-1抗体,同时针对这些“捣乱”分子,施加一点合适的局部治疗,比如手术、放疗、射频消融等。

最后,一部分病友免疫治疗后肿瘤并未出现明显的缩小(当然也没有出现明显的、大范围的增大),疾病保持稳定状态。

这类病友,并不是治疗无效,其中一部分病友坚持治疗一段时间后可能会转变为客观有效的病人,一部分病友可能长期维持稳定状态,实现“与癌共舞”、“长期共存”。

近日,加州大学洛杉矶分校的Omid Hamid教授研究最早通过临床试验接受PD-1抗体K药治疗且至少做过1次疗效评价的294名晚期恶性黑色素瘤患者的资料,结果发现了107名(36.4%)的患者第一次疗效评价是“疾病稳定”状态,这个比例其实在各大实体瘤中都比较接近(大约20%-40%之间的病友,接受免疫治疗后,一开始的反应是肿瘤不大不小)

如果继续随访下去,随访足够长的时间,这107名第一次疗效评价为疾病稳定状态的病友,最终有7名(6.5%)病友肿瘤逐步逐步消退直到完全消失,有43名(40.2%)的病友肿瘤逐步缩小最终达到客观缓解(也就是肿瘤缩小超过30%以上),有57名(53.3%)病友长期保持这样一种“疾病稳定状态”,不增大也不缩小。

详细的生存分析显示:那些一开始表现为“疾病稳定“,此后随着时间拉长,逐步逐步肿瘤完全消失或者至少达到客观缓解的病友(占一开始表现为疾病稳定状态病友中的46.7%,接近一半),生存期和那些一开始就表现为疾病缓解、肿瘤消失的病友,没有统计学差异,4年生存率都在75%左右。

免疫治疗「怪现象」:PD-1治疗后肿瘤没有缩小?可能也是好消息

言外之意,不管是治疗后早期(3个月内)就实现了肿瘤明显缓解的病友,还是3个月之后才慢慢发力、实现肿瘤明显缓解的病友,最终的疗效和生存期是一样的。这就好比考大学,不管是第一年就考上清华北大的学霸,还是复读了好几年才考上清华北大的考生,毕业以后总体的成就是类似的,都是国家栋梁之才。

此外,该研究还统计了那些一直都保持疾病稳定状态的病友,这部分病人相比于那些实现了肿瘤明显缓解的病友(4年生存率75%上下),生存期稍微低一些,但是4年生存率也接近了50%——也就是说,虽然一直都没能实现肿瘤明显缓解这个最高目标,但是这些一直都保持疾病稳定状态的病友,也还不错,中位生存期都接近了4年,这对于晚期病友而言,已经是了不起的胜利。而且随着越来越多的药物上市,以后疗效一定会越来越好。

免疫治疗「怪现象」:PD-1治疗后肿瘤没有缩小?可能也是好消息


参考文献:

[1]. Long-termoutcomes in patients with advanced melanoma who had initial stable disease withpembrolizumab in KEYNOTE-001 and KEYNOTE-006. Eur J Cancer. 2021Nov;157:391-402.

[2]. Evaluationof Immune-Related Response Criteria and RECIST v1.1 in Patients With AdvancedMelanoma Treated With PembrolizumabJ Clin Oncol. 2016 May 1;34(13):1510-7. doi:10.1200/JCO.2015.64.0391

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